已經有這方面的研究了。清華大學施一公教授研究組在世界上首次揭示了與阿爾茨海默癥（Alzheimer’s Disease，AD）發病直接相關的人源γ分泌酶復合物（γ-secretase）的精細三維結構，為理解γ分泌酶復合物的工作機制以及阿爾茨海默癥的發病機理提供了重要線索。此前的研究表明，阿爾茨海默癥的發生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關。淀粉樣斑塊是由膜整合蛋白酶復合物γ-secretase異常切割“淀粉樣前體蛋白”APP （amyloid precursor protein）而產生過量易聚集的Aβ42肽段所致。γ-secretase分泌酶復合物可以理解成細胞膜上的一個蛋白酶體，或者更通俗地形容為垃圾粉碎機。它的主要作用是降解細胞膜上的一些廢物蛋白，把它降解成小的片段，讓人體再吸收、再利用。γ-secretase分泌酶復合物是由四個膜整合蛋白組成的包含19次跨膜螺旋的復合體，包括Presenilin （PS1）， Aph-1， Pen-2和Nicastrin四個亞基，其中早老素Presenilin是執行酶活功能的膜整合蛋白酶（intramembrane protease）活性亞基。目前已經在早老素Presenilin上鑒定出150多個與阿爾茨海默癥有關聯的氨基酸突變。因此，解析γ-secretase的三維結構，并在此基礎上理解其正常工作及致病機理，不僅具有重大科學意義，也將對阿爾茨海默癥的藥物研發起到重要的指導作用。施一公教授在清華大學建立實驗室之后立即針對這個難題啟動攻堅。經過大量系統的嘗試，以及對表達和純化方法的不斷改造和優化，他們歷經數年最終利用瞬時轉染技術在哺乳動物細胞中成功過量表達并純化出純度好、性質均一、有活性的γ-secretase復合體。通過與英國MRC分子生物學實驗室合作，對獲得的復合物樣品進行了冷凍電鏡（Cryo-EM）分析和數據收集，最終獲得了分辨率達到4.5埃的γ-secretase復合物三維結構。這項研究成果讓人類第一次看到了γ-secretase的真實形狀、組成和幾乎所有的蛋白質二級結構（α-螺旋和β-折疊）。該結構顯示，γ-secretase膜內部分呈馬蹄型，全部19個跨膜螺旋清晰可辨。在胞外區有一個分子量較大、分辨率相對更高的結構域，即負責底物識別的Nicastrin亞基的胞外結構域，其原子結構模型得到構建，并初步顯示出底物結合的可能位點。膜整合蛋白酶主要負責蛋白質受控膜內水解這一重要生理過程，即跨膜肽鏈在磷脂雙分子層中被膜整合蛋白酶水解剪切的反應。這是二十年前被發現的一個重要的細胞信號轉導過程，在從細菌到人類的各種生物體內廣泛存在，并參與了生物體發育、膽固醇代謝、脅迫反應等生命活動。膜整合蛋白酶包括三大類蛋白，即絲氨酸蛋白酶Rhomboid，金屬蛋白酶S2P以及天冬氨酸蛋白酶Presenilin和SPP。他們從細菌研究入手，先后解析了細菌Rhomboid同源蛋白GlpG，古細菌S2P同源蛋白，以及古細菌Presenilin同源蛋白的晶體結構并揭示了這些膜整合蛋白酶的工作機理。2007年底全職回到清華后，施一公領導的實驗室將該研究作為最重要的課題，最終獲得了人源γ-secretase復合物的三維結構，將該領域研究又向前推進了重要的一步。

總結

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