科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一個位于“危險地帶”的基因變異，可以讓人體慣常消耗更多的能量，仿佛開了燃脂外掛。更幸運(yùn)的是，這種變異不會導(dǎo)致癌變。

干吃不胖代謝快，上輩子救了銀河系吧

這個夏天，國內(nèi)疫情高峰過去了，但宅出來的肉還是不離不棄。曾幻想默默減肥，復(fù)出時和小龍女出關(guān)那樣驚艷世界的吃貨們表示十分委屈：誰能料到還有“無接觸外賣”這種魔鬼服務(wù)啊。

更氣人的是，總有些拉仇恨的家伙，從不見他們在健身房里揮汗如雨，關(guān)在家里胡吃海喝就是不見胖。不必多問，問了就是“我就這體質(zhì)”。

“體質(zhì)”這個詞，頗有點(diǎn)宿命論的調(diào)調(diào)。但在科學(xué)家眼中，越玄乎的東西就越有挖掘的價值。

一直以來大家順理成章地把胖子們作為研究對象，但最近哥倫比亞大學(xué)的一個團(tuán)隊卻另辟蹊徑，研究起了那些只吃不胖的瘦子們。結(jié)果還真發(fā)現(xiàn)一個“外掛”：他們體內(nèi)一個名為ALK（間變性淋巴瘤激酶）的基因上帶有的特殊變異，在幫助他們抵抗體重增加，保持苗條。

等等，這個基因的名字怎么還和“淋巴瘤”有關(guān)？你沒看錯，ALK其實是一個著名的“致癌基因”，它的突變常和淋巴瘤、肺癌等多種癌癥有關(guān)，是診斷時常用的標(biāo)記物之一，在腫瘤研究領(lǐng)域早已名聲在外。但一個癌癥標(biāo)志物，居然和抵抗肥胖有關(guān)，這就很值得玩味了。

神奇瘦子在哪里？

成不了維密超模事小，太胖真的會導(dǎo)致很多惱人的疾病：內(nèi)分泌失調(diào)、糖尿病、冠心病、甚至癌癥。1997年世界衛(wèi)生組織就正式承認(rèn)“過度肥胖是一種疾病”。那怎么判斷是不是過度肥胖呢？最簡單的方法就是用身體質(zhì)量指數(shù)（簡稱BMI）來估算：將體重（千克）除以身高（米）的平方。假設(shè)某人身高1.8米，重70公斤，那他的BMI=70/(1.8)2，約21.6。

在我國，BMI大于24視為體重超重，28以上則為肥胖癥，需要醫(yī)學(xué)干預(yù)了。

肥胖程度與BMI指數(shù)（中國標(biāo)準(zhǔn)），>24就有點(diǎn)胖了

研究人員對那些BMI很低，但健康狀況良好的瘦子們尤其感興趣：除了少數(shù)健身狂魔，如果大家都吸一樣的霾，吃一樣的小龍蝦，這些瘦子怕不是有什么共同的神奇屬性吧？比如自帶特殊基因。

所謂千人千面，每個人的DNA都有很多不同的地方，要找到和“瘦”有關(guān)的規(guī)律，就不能只看幾個人。不過，滿世界地去找瘦子（還得是健康的瘦子，厭食癥、營養(yǎng)不良都不能算）顯然不是效率最高的方法。好在現(xiàn)在有了一種“生物銀行”。

科研界的網(wǎng)購式體驗

生物銀行（biobank）是統(tǒng)一收集、管理大量人類生物樣本（如血液、細(xì)胞、器官或DNA等）的組織，通常由有資質(zhì)的醫(yī)療或科研機(jī)構(gòu)成立。主要有兩種：一種收的是正常人樣本，像臍帶血、骨髓等，以便天有不測風(fēng)云時救人救己；另一種是收集病人的樣本，為研究各種疾病提供材料。

通常，樣本入庫時，主人的信息如性別、年齡、種族、是否抽煙喝酒、疾病史等都會被詳細(xì)記錄。這樣的好處是，樣品的來源和背景都十分明確，便于管理和滿足不同研究的需要。

符合條件的研究機(jī)構(gòu)，可以指定條件來篩選樣品：比如年齡小于50歲、排除XX疾病等。生物銀行能提供數(shù)量充足的樣本，省去研究人員大費(fèi)周章招募試驗對象的辛苦。是不是很像網(wǎng)購的思路？但人類樣本不是簡單的商品，這里只是打個比喻。申請樣品要經(jīng)過嚴(yán)格的法律和倫理審查。

樣本在“生物銀行”被集中管理和儲存 |jfdaily.com

哥倫比亞大學(xué)這項研究的樣本來自愛沙尼亞生物銀行（Estonian Biobank）——世界上最大的基因樣本庫之一。

愛沙尼亞國家雖小，政府對推進(jìn)國民基因研究卻很積極，甚至提供免費(fèi)的DNA分析服務(wù)。2000年以來，這家生物銀行已經(jīng)收集了超過20萬人的DNA樣本（83%來自愛沙尼亞公民，14%俄羅斯，3%其他國家）。研究團(tuán)隊借用了其中47102名22-40歲人員的數(shù)據(jù)。

不足2%人擁有的“燃脂外掛”

很多人聽到“基因變異”都會聯(lián)想到癌癥、怪物。其實，在世世代代的繁衍中，每個人的基因組中都帶有很多先天變異。人類的個體差異和緩慢進(jìn)化，都與這類變異點(diǎn)點(diǎn)滴滴的積累有關(guān)。而那些致病致癌的突變，是指身體細(xì)胞的DNA在后天環(huán)境里受到輻射、毒素等有害刺激，短期內(nèi)發(fā)生的變化，這種異常突變通常也不能遺傳。

真正和苗條體質(zhì)有關(guān)的基因變異，應(yīng)該具有一定遺傳性，因此在瘦子群體中有更高的出現(xiàn)頻率，要通過大規(guī)模人群基因組的橫向比較才能找到。

從大樣本人群中尋找關(guān)鍵變異示意圖（非本研究數(shù)據(jù)），縱坐標(biāo)表示各個變異和“瘦子組”的關(guān)聯(lián)程度

研究人員先把生物銀行里篩到那4.7萬多個青年人的BMI值按年齡和性別進(jìn)行了矯正，將BMI小于18的881人（約1.9%）歸入“瘦子組”，另將BMI值大小處于30~50百分位的3,173個人作為對照組。在比較兩組變異的分布和頻率后，在瘦子組中發(fā)現(xiàn)了一個位于ALK基因區(qū)域的特殊變異。

ALK作為（突變后）“致癌基因”名聲不好，但原本也是正經(jīng)人士，它位于人的二號染色體，編碼一種橫跨人體細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)，像橋梁一樣，能將外界信號傳入細(xì)胞，激發(fā)相應(yīng)的功能。哺乳動物的ALK基因一般在胚胎期比較活躍，出生后就逐漸佛系，只在神經(jīng)系統(tǒng)有少量表達(dá)。

平時沒啥存在感的角色一旦黑化放的都是大招。ALK基因如果在某些致癌因素影響下發(fā)生了突變，就可以不再依賴外界信號，自作主張向細(xì)胞內(nèi)發(fā)布異常信號，讓神經(jīng)細(xì)胞野蠻生長，發(fā)生癌變。更得寸進(jìn)尺，它可以和作用于其他器官的基因發(fā)生融合，合體之后的新基因能讓神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官也癌變。因此像肺癌、結(jié)腸癌等非神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤病人體內(nèi)常能發(fā)現(xiàn)ALK基因的融合性突變。

對于健康狀況良好的瘦子，令他們保持苗條的并不是致癌的融合突變，他們體內(nèi)的ALK變異體并未逾矩，作用對象還是神經(jīng)系統(tǒng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種變異體能讓人體的交感神經(jīng)系統(tǒng)更興奮。

我們每個人都體會過交感神經(jīng)極度興奮的狀態(tài)：就是當(dāng)遇到危險時，身體的應(yīng)激狀態(tài)。這時心跳加快，血壓上升，肌肉緊張，注意力高度集中，為戰(zhàn)斗或逃跑作準(zhǔn)備。可想而知這種狀態(tài)下身體會比平時消耗更多的能量。

應(yīng)激反應(yīng)是交感神經(jīng)處于興奮狀態(tài)的典型例子

一直處在應(yīng)激狀態(tài)誰也吃不消，但瘦子們的ALK變異能讓他們在精神不焦慮的前提下，交感神經(jīng)保持“微high”的狀態(tài)，同樣吃吃喝喝，能量卻慣性地消耗得更多，當(dāng)然就不容易胖了。

研究人員在動物試驗中也做了進(jìn)一步驗證：發(fā)現(xiàn)被抑制了ALK功能的果蠅，體內(nèi)的甘油三酯水平就變得很低；而對小鼠敲除這個基因后，交感神經(jīng)興奮度明顯增加，喂再多高脂肪飼料，都胖不起來。不遇癌癥不出頭的ALK基因，看來本身和調(diào)節(jié)能量代謝有關(guān)，它默不作聲的時候?qū)桓猩窠?jīng)興奮性可能起的是限制性作用。

所以，防癌又減肥的神藥不遠(yuǎn)了？

這次新發(fā)現(xiàn)，很自然讓人聯(lián)想到新型減肥藥的開發(fā)：既然ALK容易抽風(fēng)致癌，還阻礙我們瘦成閃電，那發(fā)明一種抑制它的藥物豈不一舉兩得？

其實ALK的抑制劑早就有了。不少抗癌藥（如克唑替尼等、色瑞替尼等）正是靶向抑制ALK的。說起來，過去的研究里也有觀察到服藥后體重減輕的現(xiàn)象，不過癌癥本身是對體力消耗很強(qiáng)的疾病，體重的進(jìn)一步減輕就被歸為藥物的副作用了。何況這種減重作用并不持久，停藥后就會恢復(fù)，所以拿副作用一大堆的抗癌藥來減肥就先別想了。

那說了這么多，最后還不能拿來用，我們到底圖個啥？

這些年，人們經(jīng)常能看到一些刷新三觀的研究發(fā)現(xiàn)，撇開學(xué)術(shù)造假的害群之馬，有一個結(jié)論恐怕不得不承認(rèn)：人體確實比我們想象的復(fù)雜得多。

就拿肥胖來說，以前我們總認(rèn)為脂肪除了儲存能量一無是處，后來知道脂肪是合成激素的原料，對內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖功能、甚至免疫功能都有影響；脂肪還分能主動分泌抑制食欲的“瘦素”，幫助我們控制體重，但糖尿病人卻普遍對“瘦素”的感應(yīng)失靈，血糖、血脂的代謝紊亂可謂犬牙差互……

胖瘦調(diào)控和能量代謝的機(jī)制十分復(fù)雜，科學(xué)家們越想抽絲剝繭，越發(fā)現(xiàn)扯出來的是張大網(wǎng)。與胖瘦有關(guān)的基因也不止ALK一個，縱使它有四兩撥千斤的潛力，也注定只是這張大網(wǎng)中的一個節(jié)點(diǎn)。不過這項研究提示我們，可能還有更多和它一樣平時看似沒什么作用、甚至堪為隱患的基因，在參與人體的調(diào)控。

人體像一個宇宙，科學(xué)家們之所以爆肝頭禿地研究那些我們連名字也聽不懂的基因和分子，就是為了點(diǎn)亮群星，將我們未知的真相看得更全面，在我們面對現(xiàn)有治療手段的副作用或療效瓶頸一籌莫展時，能找到新的突破口。

數(shù)萬年的漫長進(jìn)化讓人體自帶修復(fù)各種bug的精妙功能，有生之年我們可能來不及搞清這具身體的所有奧秘，也沒有外掛基因加持，但只要盡可能保持合理的生活習(xí)慣，避免給身體無法承受的負(fù)擔(dān)，就能從全局上最大限度地保證健康。

參考資料：

1. Orthofer M, Valsesia A, M?gi R, et al.Identification of ALK in Thinness. Cell. 2020;S0092-8674(20)30497-9.doi:10.1016/j.cell.2020.04.034

2. 王友發(fā)，孫明曉，楊月欣.中國肥胖預(yù)防和控制藍(lán)皮書[M].北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2019.

3. 王立銘. 吃貨的生物學(xué)修養(yǎng)[M]清華大學(xué)出版社, 2016

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總結(jié)

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