現在的外顯子組測序會錯過特定基因中的變異，難以產生高質量的結果。外顯子組測序研究的是基因組的蛋白編碼區域，可以經濟高效地鑒定變異，但最近的一項新研究表明，目前的外顯子組測序試劑盒會錯過特定基因中的變異，包括美國醫學遺傳學和基因組學學會（ACMG）認為臨床相關的56個基因。去年美國醫學遺傳學和基因組學學會就宣稱，當使用全基因組測序或全外顯子組測序對兒童或成人開展基于臨床目的測序時，應當考慮到包括與24種遺傳疾病相關的56個基因。如果外顯子組測序數據質量不佳，就會傷害患者。研究人員研究了這56個ACMG基因中發生突變的假陰性率。對其中的44個外顯子組數據集進行分析后發現，這些數據的來源是4個不同的外顯子組捕獲試劑盒和不同的兩個測序平臺。此外，研究人員還研究了外顯子組方法檢測所有的56個ACMG基因中臨床相關突變的能力。總體來看，這4種外顯子組方法在覆蓋度上都存在不足。研究人員認為每種外顯子組方法中都至少有1個基因錯過了40%以上的致病基因變異，甚至在表現最差的外顯子組方法中有4個基因錯過了90%以上的變異利用外顯子組測序的臨床診斷時，錯過了什么遠比發現了什么重要。而這項研究表明現在的測序試劑盒有著高的假陰性率。如果臨床外顯子組分析并沒有報告致病的基因變異，并不是患者的DNA中沒有致病變異而是因為變異所在的區域沒有被分析，至少有10%以上的外顯子組是沒有被檢測的。這項研究的意義在于提醒患者及其家屬對于外顯子組測序的假陰性結果的考慮。

其實，目前研究發現，所謂的外顯子，內含子之間可以相互轉化。在一定的條件下，以前不表達的內含子轉化為外顯子，從而改變了基因的表達產物。從這個方面來說，外顯子測序已經沒有了意義。

個人覺得外顯子測序的最大局限性在于可研究物種有限。因為外顯子測序必須要先釣出外顯子序列，才可以進行后期的建庫測序，而對外顯子序列的釣取必須依據已知序列來設計探針，就這個特點來說，基本上未知基因組的物種就不可能使用這種方法進行相關基因研究。即使是已知基因組的序列，如果沒有注釋完整的基因序列可用，仍舊不能進行外顯子測序。因此外顯子測序可使用物種是很有限的，基本只是些模式生物，比如人類、大鼠、小鼠、玉米等等。

總結

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