pacbio的三代測(cè)序技術(shù)，已經(jīng)填補(bǔ)了人類基因組的很多gap了。利用一種新的基因組測(cè)序技術(shù)，研究人員揭示出了人類基因組中成千上萬從未見過的遺傳變異。這些研究發(fā)現(xiàn)關(guān)閉了長期以來因無法測(cè)序造成的許多人類基因組作圖缺口。相關(guān)論文發(fā)表在11月10日的《自然》（Nature）雜志上。領(lǐng)導(dǎo)這一研究小組的是華盛頓大學(xué)基因組學(xué)系教授、霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員、弗雷德?哈欽森癌癥研究中心人類生物學(xué)部兼職教授Evan Eichler博士，其主要從事于基因組學(xué)與生物信息學(xué)研究，是國際上進(jìn)行人和其他靈長類動(dòng)物比較功能基因組學(xué)與生物信息學(xué)研究的頂尖科學(xué)家。在Cell, Nature, Science等國際頂尖學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了具有重要影響力的論文260多篇。Eichler說：“長期以來科學(xué)家們對(duì)許多疾病的遺傳病因都感到困惑不解。這一稱作為單分子、實(shí)時(shí)DNA測(cè)序(SMRT)的新技術(shù)，使得研究人員現(xiàn)在鑒別出這些疾病背后的潛在遺傳突變成為了可能。現(xiàn)在，我們進(jìn)入到了以往對(duì)我們來說不透明的一個(gè)遺傳變異的全新領(lǐng)域。”到目前為止，科學(xué)家們還只能確定大約一半遺傳性疾病的遺傳病因。盡管無數(shù)科研人員在經(jīng)年累月地進(jìn)行研究，但人們還是未能找到許多人類疾病和特征背后的遺傳因素，例如身高等家族特征和二型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。這一謎題被稱為“遺傳性缺失”（missing heritability）。導(dǎo)致這一問題的一個(gè)原因在于，標(biāo)準(zhǔn)的基因組測(cè)序技術(shù)無法精確繪制基因組許多組成區(qū)域的圖譜。這些方法是通過排列通常大約為100個(gè)堿基長度的、億萬的重疊的DNA小片段，隨后分析它們的DNA序列來構(gòu)建基因組圖譜。這種方法已成功地精確描繪出了數(shù)百萬人類基因組中的小變異。這些由單核苷酸堿基替換引起的變異，稱作為單核苷酸多態(tài)（SNP）。這種標(biāo)準(zhǔn)方法還使得鑒別出非常大的變異，尤其與是5,000個(gè)堿基或以上長度DNA片段相關(guān)的變異變?yōu)榭赡堋５捎谝恍┘夹g(shù)原因，以往科學(xué)家們無法可靠地檢測(cè)出長度在大約50-5000個(gè)堿基之間的變異。新研究中所采用的這一SMRT技術(shù)使得測(cè)序和讀取長度超過5000個(gè)堿基的DNA片段成為可能，比標(biāo)準(zhǔn)的基因測(cè)序技術(shù)還要長。這一由生物研究公司Pacific Biosciences of California Inc開發(fā)的“長讀”技術(shù)，使得研究人員能夠構(gòu)建出相比以往更高分辨率的基因組結(jié)構(gòu)變異圖譜。研究的主要作者、Eichler實(shí)驗(yàn)室博士后Mark Chaisson開發(fā)出了這種方法，使得利用這一數(shù)據(jù)以堿基對(duì)分辨率來檢測(cè)結(jié)構(gòu)變異成為了可能。為了簡(jiǎn)化他們的分析，研究人員利用了來自葡萄胎（hydatidiform mole）的基因組。葡萄胎是由精子與缺乏母源DNA的卵子受精所導(dǎo)致的一種異常生長物。葡萄胎的基因組織只包含每個(gè)基因的一個(gè)拷貝，而非存在于正常細(xì)胞中的兩個(gè)拷貝，簡(jiǎn)化了搜尋遺傳變異。在葡萄胎中應(yīng)用這一新方法，研究人員鑒別并測(cè)序了與基因組研究中標(biāo)準(zhǔn)人類參考基因組不同的26,079個(gè)片段。Eichler說，其中大多數(shù)的變異（大約22,000個(gè)）從未被報(bào)道。“這些研究結(jié)果表明，我們錯(cuò)失了很多的變異。”這一技術(shù)還使得Eichler和同事們繪制出了160個(gè)基因組片段的圖譜，在過去一直難以對(duì)這些稱作為常染色體缺口（euchromatic gaps）的片段進(jìn)行測(cè)序。他們的努力關(guān)閉了50個(gè)這樣的缺口，縮小了其他40個(gè)缺口。Eichler說，這些缺口包括一些重要的序列，一些基因的組成序列以及幫助控制基因表達(dá)的一些調(diào)控元件。在這些缺口中的一些DNA片段顯示出已知對(duì)大腸桿菌有毒的標(biāo)記。大腸桿菌是常用于一些基因組測(cè)序過程的一種細(xì)菌。Eichler說：“如果將這樣的DNA序列置于大腸桿菌中，有可能細(xì)菌會(huì)刪除這一DNA。”這或許可以解釋為什么不能采用標(biāo)準(zhǔn)方法來對(duì)其進(jìn)行測(cè)序。他補(bǔ)充說，這些缺口還攜帶了采用標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)序方法無法很好復(fù)制的復(fù)雜序列。“這些序列在人與人之間存在著廣泛的差異，它們有可能是一些遺傳不穩(wěn)定性熱區(qū)，”他說。由于價(jià)格昂貴，每個(gè)基因組需要大約10萬美元，SMRT技術(shù)仍然是一個(gè)研究工具。Eichler預(yù)測(cè)：“在五年內(nèi)，有可能會(huì)有一種長讀測(cè)序技術(shù)將使得臨床實(shí)驗(yàn)室能夠從一端到另一端測(cè)序患者的染色體。‘是的，你具有大約3百萬-4百萬的SNPs以及插入缺失，你還具有大約3萬-4萬個(gè)結(jié)構(gòu)變異。在其中，有一些結(jié)構(gòu)性變異和少數(shù)的SNPs是你易患某種疾病的原因。’知道所有這些突變將改變游戲的規(guī)則。”轉(zhuǎn)自：http://www.biodiscover.com/new ... 99f0f

不完整，在正式完成人類基因組計(jì)劃的十多年之后，這一序列仍然存在成百上千的缺口——許多缺口存在于與疾病相關(guān)的一些區(qū)域。因?yàn)樵谡麄€(gè)基因組的30億個(gè)“堿基” （As, Cs, Ts和Gs）中一些DNA序列幾乎是完全相同的。但在某些區(qū)域，個(gè)體遺傳自父母的染色體版本之間存在著巨大的差異。當(dāng)這些相異的序列給出不一致的答案時(shí)，試圖連接這些區(qū)域來測(cè)序DNA的研究工作就導(dǎo)致了一些缺口，近年來，一些研究工作轉(zhuǎn)向了通過葡萄胎的細(xì)胞向著真正完整的人類基因組序列——白金基因組靠近。

總結(jié)

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