腎細(xì)胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,長(zhǎng)期危害著人類(lèi)健康。近十年來(lái),對(duì)腎細(xì)胞癌的分子生物學(xué)研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展,使我們對(duì)腎細(xì)胞癌有了更深刻的認(rèn)識(shí)。本文就腎細(xì)胞癌各種病理分型的分子生物學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1腎細(xì)胞癌發(fā)生的分子生物機(jī)制腎癌的發(fā)生發(fā)展是多階段、多步驟的過(guò)程,包括癌基因激活和抑癌基因(tumorsuppressorgene,TSG)失活在內(nèi)的一系列遺傳學(xué)改變。抑癌基因的缺失或失活是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的分子事件之一。腫瘤常在抑癌基因位點(diǎn)出現(xiàn)染色體基因缺失,表現(xiàn)為等位基因雜合性缺失(lossofheterozygosity,LOH),通過(guò)檢測(cè)分析腫瘤LOH及其規(guī)律,可在染色體一定范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤的抑癌基因及易感基因。為了能較全面的了解導(dǎo)致腎細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子事件,不同學(xué)者對(duì)腎細(xì)胞癌全基因組進(jìn)行了不同的研究,發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌發(fā)生高頻率LOH主要見(jiàn)于以下幾個(gè)染色體:3p、5q、8p、9p、10q、14q、17和18q染色體。1.13號(hào)染色體:3號(hào)染色體短臂的部分缺失是腎癌基因改變中的高發(fā)事件。其中定位于3p25-26的VHL抑癌基因被認(rèn)為是這些基因改變的首要目標(biāo)。在以前的研究中,VHL在腎透明細(xì)胞癌(cc-RCC)中的失活機(jī)制主要為等位基因缺失和突變,DNA超甲基化很少見(jiàn)。劉寧等利用PCR限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性法對(duì)3號(hào)染色體上的VHL基因的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)來(lái)分析VHL基因的雜合性缺失失情況,發(fā)現(xiàn),42%(8/19)發(fā)生VHL基因LOH,并未發(fā)現(xiàn)VHL基因失活與腫瘤的分期、分級(jí)存在聯(lián)系。有雜合性缺失研究顯示,有可能在染色體3p上存在另外的RCC相關(guān)抑癌基因。定位于染色體3p14.2上包含最常見(jiàn)的FRA3B脆性位點(diǎn)的FHIT基因作為候選抑癌基因日益受到關(guān)注。Velickovic等通過(guò)選擇性的檢測(cè)FHIT區(qū)域的LOH發(fā)生情況認(rèn)為這個(gè)基因在ccRCC的發(fā)展過(guò)程中起到很重要的作用。并且發(fā)現(xiàn)在cc-RCC中染色體3p的LOH發(fā)生率達(dá)76%。Farkas等對(duì)88例腎細(xì)胞癌病例進(jìn)行LOH研究,選取了3p14.2-p25范圍內(nèi)16個(gè)位點(diǎn)采用PCR技術(shù)進(jìn)行LOH分析,結(jié)果顯示VHL基因和FHIT基因區(qū)域,透明細(xì)胞癌的LOH發(fā)生率高達(dá)96%,而乳頭狀細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌僅為10%和18%,并且LOH的發(fā)生率與腫瘤大小、分期、分級(jí)無(wú)關(guān)。從而認(rèn)為VHL和FHIT的等位基因缺失是腫瘤發(fā)生的早期事件。1.25號(hào)染色體:1986年APC基因首次在一位患有息肉病及多種其它先天性畸形患者的5號(hào)染色體長(zhǎng)臂片段先天性中間缺失中得到證實(shí),確切的基因位點(diǎn)隨后由定位克隆確定。Pecina-SlausN等利用相對(duì)外顯子11和15的特殊寡核苷酸引物對(duì)36例腎細(xì)胞癌病例進(jìn)行限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性的檢測(cè),了解與APC基因相關(guān)的LOH情況,并同時(shí)檢測(cè)APC蛋白的表達(dá)情況。研究發(fā)現(xiàn)36例樣本中有33例為信息性病例,其中有17例出現(xiàn)LOH,并且LOH的發(fā)生與年齡以及腫瘤的TNM分期呈正相關(guān)。但并不是所有出現(xiàn)LOH的病例都有APC蛋白的表達(dá)。從而認(rèn)為APC基因與腫瘤的進(jìn)展有著密切關(guān)系,可能不是腫瘤發(fā)生的早期事件。1.38號(hào)、9號(hào)染色體:Presti等學(xué)者對(duì)72例腎透明細(xì)胞癌進(jìn)行LOH測(cè)定,并將LOH作為臨床預(yù)后指標(biāo)的評(píng)估,他們選取了3p,8p,9p,14q四個(gè)不同的染色體,在每個(gè)染色體上選取兩對(duì)引物,結(jié)果顯示8p、9p的LOH發(fā)生率與腫瘤復(fù)發(fā)率正相關(guān)。由此推測(cè)8p、9p的LOH可作為判斷局部進(jìn)展型腎癌預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。近年來(lái)許多學(xué)者在多種腫瘤,如肺癌、食管癌、黑色素、胃癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等研究中均發(fā)現(xiàn),9號(hào)染色體常出現(xiàn)較高頻率的LOH,所以推測(cè)9號(hào)染色體上存在不止一個(gè)與這些腫瘤的發(fā)生相關(guān)的抑癌基因。Fukunaqa等利用熒光多重PCR技術(shù)比較提取自腫瘤組織和對(duì)應(yīng)的外周血液樣本中的DNA,通過(guò)對(duì)9號(hào)染色體上的13個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)109例腎細(xì)胞癌中27例至少有一個(gè)位點(diǎn)出現(xiàn)LOH,其中最高發(fā)生率出現(xiàn)在PTCH基因所在的9P22區(qū)域。而Sanz-casla等對(duì)40例單發(fā)腎細(xì)胞癌病例同時(shí)進(jìn)行p16基因附近染色體9p21區(qū)域的LOH和p16基因啟動(dòng)子超甲基化的檢測(cè),出現(xiàn)LOH的為9例,超甲基化的為8例但是兩者之間沒(méi)有必然聯(lián)系由此推測(cè)p16基因的失活和其他未知的抑癌基因共同參與腎細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制。Grady則通過(guò)對(duì)60例腎細(xì)胞癌病例進(jìn)行9號(hào)染色體上的16個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)的LOH分析,60例樣本中至少一個(gè)位點(diǎn)出現(xiàn)LOH的為44例,主要缺失區(qū)域出現(xiàn)在位于9p21的DS171、D9S1749和DS270上。有46%的病例在9q32-9q33出現(xiàn)LOH,在這一區(qū)域的D9S170位點(diǎn)LOH發(fā)生率達(dá)22%,研究認(rèn)為除了在9p21附近的p16候選抑癌基因外,在9p21以及9q32-9q33附近很有可能存在其它的抑癌基因。1.410號(hào)染色體：Velickovic等對(duì)10號(hào)染色體上與PTEN/MMAC1抑癌基因相關(guān)的7個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記物L(fēng)OH發(fā)生率進(jìn)行分析，其中腎透明細(xì)胞癌的LOH發(fā)生率為37.5%，乳頭狀細(xì)胞癌為29.7%，嫌色細(xì)胞癌為87.5%，且LOH發(fā)生率與腫瘤的分期、分級(jí)和生存率有關(guān)，并且認(rèn)為雙等位基因失活的發(fā)生多由非點(diǎn)突變畸變導(dǎo)致。1.514號(hào)染色體：Kaku等對(duì)染色體14q24-31區(qū)域的7個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)42例信息性病例中23例（54.8%)出現(xiàn)LOH，并發(fā)現(xiàn)LOH發(fā)生最普遍的區(qū)域位于D14S67附近的2-Mb范圍，且LOH的發(fā)生率與腫瘤分期呈正相關(guān)。同樣Alimov等利用2個(gè)RFLP位點(diǎn)對(duì)45例腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)45例信息性病例中17例（38%）在染色體14q31-q32.2上出現(xiàn)LOH，并且LOH的發(fā)生率與腫瘤的分級(jí)和低生存率正相關(guān)。而Gallou等的實(shí)驗(yàn)則將14q上的普遍缺失區(qū)域定位于D14S281到D14S277之間。另外有學(xué)者對(duì)130例腎透明細(xì)胞癌病例采用D14S588、D14S617、GATA136B01三個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行LOH分析，數(shù)據(jù)顯示LOH發(fā)生率與腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、生長(zhǎng)速度以及致死率呈正相關(guān)。以上關(guān)于14q染色體的LOH研究均顯示與腫瘤的分級(jí)和低生存率呈正相關(guān)關(guān)系，表明腫瘤的14qLOH很可能與腫瘤的侵襲發(fā)展有關(guān)。1.617號(hào)染色體：p53基因位于17p13.1上，具有反式激活功能和廣譜抑癌作用，與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。因此研究染色體17p上TP53位點(diǎn)的LOH情況對(duì)于揭示P53在腫瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮的作用意義重大。在29例腎細(xì)胞癌中，W.M.L.報(bào)道了關(guān)于P53的雜合性缺失為48%(14/29)，并通過(guò)序列測(cè)定確認(rèn)單鏈構(gòu)象多態(tài)性而發(fā)現(xiàn)了有11例出現(xiàn)突變。Ogawa等利用p53基因附近的5個(gè)多態(tài)性探針對(duì)48例腎癌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)染色體17p的等位基因缺失率為17%(6/36)，并且染色體17p的等位基因缺失與腫瘤分期無(wú)確切相關(guān)性。其他研究者發(fā)現(xiàn)在17號(hào)染色體上還存在著其它LOH發(fā)生區(qū)域。Khoo等對(duì)BHD基因區(qū)域的2個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)D17S740和D17S2196進(jìn)行檢測(cè)，28例腎細(xì)胞癌中10例（36%）出現(xiàn)LOH，其中6例嫌色細(xì)胞癌中2例（33%）出現(xiàn)LOH，6例乳頭狀細(xì)胞癌中出現(xiàn)5例（83%），透明細(xì)胞癌12例出現(xiàn)3例（25%）。并推測(cè)BHD基因可能在腎臟腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。而Simon-kayser等對(duì)處于17q11到17q23之間的7個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記物進(jìn)行檢測(cè)，15例乳頭狀腎細(xì)胞癌中14例為信息性病例7例出現(xiàn)LOH。發(fā)生頻率最高的為與FBXO47候選抑癌基因相關(guān)的D17s250位點(diǎn)。1.718號(hào)染色體：Hirata等對(duì)126例腎透明細(xì)胞癌病例進(jìn)行研究，通過(guò)對(duì)染色體18q上的9個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)24例(19%)發(fā)生LOH，LOH最高發(fā)生率出現(xiàn)在DCC基因所在的18q21.3區(qū)域，并發(fā)現(xiàn)LOH的發(fā)生率與性別、腫瘤分期、分級(jí)、等參數(shù)無(wú)關(guān)。認(rèn)為DCC和SMAD4可能做為候選抑癌基因與腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)。 2腎細(xì)胞癌的病理分型與分子生物學(xué)機(jī)制1997年國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)根據(jù)已知基因改變以及腫瘤細(xì)胞起源，并結(jié)合腫瘤細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)將腎癌分為透明細(xì)胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma)、乳頭狀腎細(xì)胞癌(papillaryrenalcellcarcinoma)、嫌色細(xì)胞癌(chromophoberenalcellcarcinoma)和集合管癌（carcinomaofthecollectingducts）4種基本形式。約有4％~5％腎癌細(xì)胞形態(tài)及遺傳學(xué)改變不一，細(xì)胞成分混雜或有未識(shí)別的細(xì)胞成分，此類(lèi)腫瘤歸為未分類(lèi)腎細(xì)胞癌（renalcellcarcinoma，unclassified），有待今后進(jìn)一步研究。由于在各型腎癌組織中都可見(jiàn)到細(xì)胞質(zhì)中含有嗜酸顆粒或梭形細(xì)胞成分，所以在新分類(lèi)中取消了顆粒細(xì)胞癌和肉瘤樣癌。腎透明細(xì)胞癌或稱(chēng)為傳統(tǒng)的腎細(xì)胞癌或非乳頭狀腎癌，約占70％~80％，是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，起源于腎近曲小管。已明確的遺傳學(xué)改變是以3p缺失、VHL基因突變、甲基化或缺失為特征，此外尚有不十分明確的改變。綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，常見(jiàn)的染色體缺失區(qū)域包括4q、6q、9p、13q、Xq、8p，常見(jiàn)的染色體擴(kuò)增區(qū)域包括5q、9q、17p、17q。Jiang等利用分枝樹(shù)模型及時(shí)間樹(shù)模型對(duì)腎癌比較基因組雜交數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后認(rèn)為透明細(xì)胞癌至少可能分為兩個(gè)亞型，一型伴有-6、+17p、+17q，另一型伴有-9p、-13q、-18q。-4q是透明細(xì)胞癌發(fā)展過(guò)程中除-3p外的另一重要早期事件，-8q多出現(xiàn)在轉(zhuǎn)移灶中，是原發(fā)性透明細(xì)胞癌的一個(gè)晚期事件，9p、13q上可能存在與腎癌進(jìn)展相關(guān)的抑癌基因。乳頭狀腎細(xì)胞癌或稱(chēng)為嗜色腎細(xì)胞癌或腎小管乳頭狀癌，約占10％一15％，是第二常見(jiàn)的腎惡性腫瘤，可能起源于腎近曲小管。遺傳學(xué)上，以Y染色體丟失、7號(hào)染色體和17號(hào)染色體的三倍體或四倍體異常為特征，此外較典型的分子遺傳學(xué)異常尚有C-MET基因活化、+12q、+16q、+20q、-1P、-4q、-6q、-9p、-13q、-xp、-xq、-Y等。Delahunt和Eble在1997年應(yīng)用免疫組化方法分析91例乳頭狀腎細(xì)胞癌，根據(jù)形態(tài)學(xué)改變分為2型，1型乳頭狀腎細(xì)胞癌光學(xué)顯微鏡下呈乳頭管狀結(jié)構(gòu)，被覆小細(xì)胞，含有卵圓形小細(xì)胞核，核仁不顯著，胞質(zhì)少、灰白。2型乳頭狀腎細(xì)胞癌為乳頭狀結(jié)構(gòu)，被覆豐富嗜酸性胞質(zhì)的大細(xì)胞，含有大球形細(xì)胞核。分析結(jié)果顯示：7號(hào)染色體和17號(hào)染色體倍體異常多見(jiàn)于乳頭狀腎細(xì)胞癌1型，而-Xp常提示預(yù)后不良。與透明細(xì)胞癌相比，乳頭狀腎細(xì)胞癌的多灶性或雙腎癌更常見(jiàn)。嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌約占5％，起源于腎集合小管暗細(xì)胞。遺傳學(xué)以多個(gè)染色體丟失和單倍體為特征，LOH常發(fā)生在1、2、6、10、13、17或21號(hào)染色體。腎集合管癌少見(jiàn)，起源于腎髓質(zhì)或腎的中央?yún)^(qū)集合管上皮，遺傳學(xué)上的改變無(wú)統(tǒng)一形式，以染色體18、21和Y染色體單體丟失以及染色體7、12、17、20的多倍體異常較常見(jiàn)。隨著熒光原位雜交(FISH)、比較基因組雜交GH)、單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)分析、cDNA及組織陣列等分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，染色體位點(diǎn)的異常已經(jīng)能準(zhǔn)確檢出，并根據(jù)腎癌的特征性遺傳學(xué)改變行分型。Wilhelm等應(yīng)用陣列比較基因組雜交技術(shù)對(duì)40例腎腫瘤(透明細(xì)胞癌16例，乳頭狀癌13例，嫌色細(xì)胞癌5例，嗜酸細(xì)胞瘤6例)及2例正常腎組織進(jìn)行檢測(cè)。雜交結(jié)果使自動(dòng)圖像分析，根據(jù)遺傳學(xué)的改變對(duì)腫瘤進(jìn)行分類(lèi)，準(zhǔn)確率達(dá)98％。綜上所述，分子生物學(xué)的研究進(jìn)展為腎細(xì)胞癌發(fā)生機(jī)制的明確以及診斷、鑒別診斷、病理分型以及進(jìn)一步的亞型分類(lèi)、預(yù)后判定開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新領(lǐng)域，也為未來(lái)的基因治療奠定了基礎(chǔ)，腫瘤生物學(xué)標(biāo)記物也將為腫瘤的個(gè)體化治療提供幫助。

目前已知,在腎細(xì)胞癌發(fā)生的分子過(guò)程中,遺傳和擬遺傳機(jī)制均起著重要的作用。擬遺傳調(diào)控指影響基因轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)而影響表型但不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)調(diào)控方式,包括改變基因的DNA甲基化狀況,組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑及小RNA分子干擾等,其中以DNA甲基化研究得最為詳盡。作為腫瘤“二次打擊”經(jīng)典學(xué)說(shuō)的重要補(bǔ)充,啟動(dòng)子高度甲基化被認(rèn)為是除突變和缺失以外的抑癌基因功能失活的關(guān)鍵機(jī)制,已成為新的研究熱點(diǎn)之一。

總結(jié)

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