怎么都沒(méi)有想到，淋巴竟然會(huì)給進(jìn)入淋巴的癌細(xì)胞發(fā)“免死金牌”，幫助癌細(xì)胞更高效地完成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

昨天，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Sean J。 Morrison領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)期刊《自然》發(fā)表重要研究成果。

他們發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入淋巴的癌細(xì)胞，會(huì)攝取淋巴中富含的油酸，并鑲嵌到細(xì)胞膜中，形成一個(gè)對(duì)抗氧化應(yīng)激的保護(hù)層，待癌細(xì)胞從淋巴進(jìn)入血液之后，癌細(xì)胞的細(xì)胞膜就無(wú)懼血液的高水平氧化應(yīng)激，進(jìn)而避免癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

難怪很多癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的第一步是進(jìn)入淋巴，然后才進(jìn)入血管，原來(lái)是去“執(zhí)法機(jī)構(gòu)”要“免死金牌”去了。

我們都知道，淋巴組織是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。

按說(shuō)，淋巴系統(tǒng)是人體免疫系統(tǒng)官方指定的免疫細(xì)胞專(zhuān)用運(yùn)行通道，但早在1864年，德國(guó)醫(yī)生Rudolf Virchow就發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞的死對(duì)頭癌細(xì)胞竟然喜歡借道淋巴系統(tǒng)，完成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移大業(yè)。如今腫瘤的TNM分期系統(tǒng)，也是在這個(gè)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。

其實(shí)原發(fā)腫瘤中的癌細(xì)胞也會(huì)散播到血管里，甚至通過(guò)血管就能完成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。不過(guò)，科學(xué)家早就發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞通過(guò)血液轉(zhuǎn)移的效率非常低，很少有癌細(xì)胞能活著離開(kāi)血管。

導(dǎo)致癌細(xì)胞在血液中死亡的一個(gè)重要原因是氧化應(yīng)激。但是氧化應(yīng)激是如何導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡的，以及淋巴為何能保護(hù)癌細(xì)胞不受氧化應(yīng)激的傷害，目前無(wú)人知曉。

這就是Morrison教授和他的博士生Jessalyn M。 Ubellacker想要研究的問(wèn)題。

Sean J。 Morrison（右）和Jessalyn M。 Ubellacker

Ubellacker以人和小鼠的黑色素瘤為研究對(duì)象，通過(guò)靜脈注射和淋巴結(jié)注射，證實(shí)淋巴結(jié)注射能形成更多的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而且無(wú)論是在免疫缺陷小鼠，還是在免疫正常的小鼠體內(nèi)，Ubellacker都發(fā)現(xiàn)：相比于靜脈注射，通過(guò)淋巴結(jié)注射的癌細(xì)胞存活率更高，形成的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也更多。

上述實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象暗示，癌細(xì)胞在淋巴里比在血液中更安全。

進(jìn)一步檢測(cè)注射到淋巴和血液中癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平之后，Ubellacker發(fā)現(xiàn)，血液中黑色素瘤細(xì)胞的活性氧（ROS）水平顯著高于原發(fā)灶和淋巴中癌細(xì)胞的水平。這可能與血液的氧化性環(huán)境有關(guān)。

不同注射方式的轉(zhuǎn)移效率

那么氧化應(yīng)激究竟是如何傷害了血液中的癌細(xì)胞呢？

通過(guò)對(duì)比血液和淋巴中癌細(xì)胞中不同物質(zhì)的氧化水平，Ubellacker發(fā)現(xiàn)血液中癌細(xì)胞表現(xiàn)出明顯更高的脂質(zhì)ROS水平。

一看到脂質(zhì)過(guò)氧化這個(gè)結(jié)果，Ubellacker和她的同事立馬就想到了鐵死亡。因?yàn)殍F死亡就是鐵離子促進(jìn)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致的，而且血液中鐵離子的濃度是淋巴的100多倍。

淋巴和血液鐵離子的濃度差異

隨后，Ubellacker利用鐵死亡抑制劑（liproxstatin-1）和鐵離子螯合劑分別證實(shí)了血液中的癌細(xì)胞確實(shí)是發(fā)生了鐵死亡，而且鐵死亡也確實(shí)影響了血液中癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移效率。在注射進(jìn)血液之前用鐵死亡抑制劑處理癌細(xì)胞的話(huà)，可大幅提高癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處形成轉(zhuǎn)移灶的能力。

另外，用抗氧化劑預(yù)處理癌細(xì)胞的話(huà)，也能增加靜脈注射癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，但對(duì)淋巴注射癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力沒(méi)有影響。

此外，用自噬抑制劑、凋亡抑制劑和壞死抑制劑預(yù)處理癌細(xì)胞，均沒(méi)有前述效果。以上數(shù)據(jù)均表明，癌細(xì)胞在血液中遭遇的鐵死亡，確實(shí)嚴(yán)重限制了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。

鐵死亡抑制劑對(duì)轉(zhuǎn)移的影響

那么淋巴對(duì)于癌細(xì)胞的鐵死亡有什么影響呢？

既然鐵死亡影響的是脂質(zhì)的代謝，Ubellacker和她的同事就分別分析了淋巴和血液中癌細(xì)胞的脂質(zhì)水平。

差異最大的是油酸。

淋巴中的黑色素瘤細(xì)胞中富集的油酸，是血液中癌細(xì)胞的近9倍。

油酸這玩意兒咱們那可真是太熟悉了，咱們天天吃的食用油里面就有不少。油酸是一種單不飽和脂肪酸，之前就有研究發(fā)現(xiàn)，油酸可以通過(guò)減少膜中可供氧化的多不飽和脂肪酸的數(shù)量或密度，抑制鐵死亡。

隨后，研究人員就用油酸和亞油酸分別處理癌細(xì)胞，然后再注射到小鼠的血液中，結(jié)果油酸處理的癌細(xì)胞形成了更多的轉(zhuǎn)移灶，而亞油酸和對(duì)照組一樣，形成很少轉(zhuǎn)移灶。這說(shuō)明只有油酸有保護(hù)癌細(xì)胞免遭鐵死亡的作用。

油酸和亞油酸對(duì)血液轉(zhuǎn)移的影響

至于油酸是如何保護(hù)癌細(xì)胞的，Ubellacker發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞表達(dá)的ACSL3酶會(huì)把油酸稍作加工，就整合到癌細(xì)胞的細(xì)胞膜里面去了，進(jìn)而減少膜中可供氧化的多不飽和脂肪酸的數(shù)量或密度，抑制鐵死亡。

而且Ubellacker還進(jìn)一步證實(shí)，把已經(jīng)進(jìn)入淋巴的癌細(xì)胞分離出來(lái)，再注射到小鼠血液中，與原發(fā)灶中分離到的癌細(xì)胞相比，在淋巴里面待過(guò)的癌細(xì)胞能形成更多的轉(zhuǎn)移灶。

機(jī)制圖

總的來(lái)說(shuō)，Morrison團(tuán)隊(duì)的研究表明，進(jìn)入淋巴的黑色素瘤細(xì)胞會(huì)被鑲嵌一層對(duì)抗氧化應(yīng)激的物質(zhì)，使它們進(jìn)入血液之后，能在高氧化水平下生存，免于鐵死亡。

Morrison認(rèn)為，他團(tuán)隊(duì)的研究成果幫我們解開(kāi)了為什么癌細(xì)胞最開(kāi)始最容易通過(guò)淋巴轉(zhuǎn)移的謎底。這項(xiàng)研究成果還提示，針對(duì)淋巴的這一保護(hù)機(jī)制研發(fā)藥物抑制癌癥轉(zhuǎn)移的治療思路或許是可行的。

總結(jié)

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