怎么都沒有想到，淋巴竟然會給進入淋巴的癌細胞發“免死金牌”，幫助癌細胞更高效地完成遠處轉移。

昨天，德州大學西南醫學中心Sean J。 Morrison領導的研究團隊在頂級期刊《自然》發表重要研究成果。

他們發現，進入淋巴的癌細胞，會攝取淋巴中富含的油酸，并鑲嵌到細胞膜中，形成一個對抗氧化應激的保護層，待癌細胞從淋巴進入血液之后，癌細胞的細胞膜就無懼血液的高水平氧化應激，進而避免癌細胞發生鐵死亡。

難怪很多癌細胞轉移的第一步是進入淋巴，然后才進入血管，原來是去“執法機構”要“免死金牌”去了。

我們都知道，淋巴組織是人體免疫系統的重要組成部分。

按說，淋巴系統是人體免疫系統官方指定的免疫細胞專用運行通道，但早在1864年，德國醫生Rudolf Virchow就發現，免疫細胞的死對頭癌細胞竟然喜歡借道淋巴系統，完成遠處轉移大業。如今腫瘤的TNM分期系統，也是在這個基礎上發展起來的。

其實原發腫瘤中的癌細胞也會散播到血管里，甚至通過血管就能完成遠處轉移。不過，科學家早就發現，癌細胞通過血液轉移的效率非常低，很少有癌細胞能活著離開血管。

導致癌細胞在血液中死亡的一個重要原因是氧化應激。但是氧化應激是如何導致癌細胞死亡的，以及淋巴為何能保護癌細胞不受氧化應激的傷害，目前無人知曉。

這就是Morrison教授和他的博士生Jessalyn M。 Ubellacker想要研究的問題。

Sean J。 Morrison（右）和Jessalyn M。 Ubellacker

Ubellacker以人和小鼠的黑色素瘤為研究對象，通過靜脈注射和淋巴結注射，證實淋巴結注射能形成更多的遠處轉移。而且無論是在免疫缺陷小鼠，還是在免疫正常的小鼠體內，Ubellacker都發現：相比于靜脈注射，通過淋巴結注射的癌細胞存活率更高，形成的遠處轉移也更多。

上述實驗現象暗示，癌細胞在淋巴里比在血液中更安全。

進一步檢測注射到淋巴和血液中癌細胞的氧化應激水平之后，Ubellacker發現，血液中黑色素瘤細胞的活性氧（ROS）水平顯著高于原發灶和淋巴中癌細胞的水平。這可能與血液的氧化性環境有關。

不同注射方式的轉移效率

那么氧化應激究竟是如何傷害了血液中的癌細胞呢？

通過對比血液和淋巴中癌細胞中不同物質的氧化水平，Ubellacker發現血液中癌細胞表現出明顯更高的脂質ROS水平。

一看到脂質過氧化這個結果，Ubellacker和她的同事立馬就想到了鐵死亡。因為鐵死亡就是鐵離子促進細胞膜脂質過氧化導致的，而且血液中鐵離子的濃度是淋巴的100多倍。

淋巴和血液鐵離子的濃度差異

隨后，Ubellacker利用鐵死亡抑制劑（liproxstatin-1）和鐵離子螯合劑分別證實了血液中的癌細胞確實是發生了鐵死亡，而且鐵死亡也確實影響了血液中癌細胞的轉移效率。在注射進血液之前用鐵死亡抑制劑處理癌細胞的話，可大幅提高癌細胞在遠處形成轉移灶的能力。

另外，用抗氧化劑預處理癌細胞的話，也能增加靜脈注射癌細胞的轉移能力，但對淋巴注射癌細胞轉移能力沒有影響。

此外，用自噬抑制劑、凋亡抑制劑和壞死抑制劑預處理癌細胞，均沒有前述效果。以上數據均表明，癌細胞在血液中遭遇的鐵死亡，確實嚴重限制了癌細胞的轉移能力。

鐵死亡抑制劑對轉移的影響

那么淋巴對于癌細胞的鐵死亡有什么影響呢？

既然鐵死亡影響的是脂質的代謝，Ubellacker和她的同事就分別分析了淋巴和血液中癌細胞的脂質水平。

差異最大的是油酸。

淋巴中的黑色素瘤細胞中富集的油酸，是血液中癌細胞的近9倍。

油酸這玩意兒咱們那可真是太熟悉了，咱們天天吃的食用油里面就有不少。油酸是一種單不飽和脂肪酸，之前就有研究發現，油酸可以通過減少膜中可供氧化的多不飽和脂肪酸的數量或密度，抑制鐵死亡。

隨后，研究人員就用油酸和亞油酸分別處理癌細胞，然后再注射到小鼠的血液中，結果油酸處理的癌細胞形成了更多的轉移灶，而亞油酸和對照組一樣，形成很少轉移灶。這說明只有油酸有保護癌細胞免遭鐵死亡的作用。

油酸和亞油酸對血液轉移的影響

至于油酸是如何保護癌細胞的，Ubellacker發現癌細胞表達的ACSL3酶會把油酸稍作加工，就整合到癌細胞的細胞膜里面去了，進而減少膜中可供氧化的多不飽和脂肪酸的數量或密度，抑制鐵死亡。

而且Ubellacker還進一步證實，把已經進入淋巴的癌細胞分離出來，再注射到小鼠血液中，與原發灶中分離到的癌細胞相比，在淋巴里面待過的癌細胞能形成更多的轉移灶。

機制圖

總的來說，Morrison團隊的研究表明，進入淋巴的黑色素瘤細胞會被鑲嵌一層對抗氧化應激的物質，使它們進入血液之后，能在高氧化水平下生存，免于鐵死亡。

Morrison認為，他團隊的研究成果幫我們解開了為什么癌細胞最開始最容易通過淋巴轉移的謎底。這項研究成果還提示，針對淋巴的這一保護機制研發藥物抑制癌癥轉移的治療思路或許是可行的。

總結

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