腫瘤的臨床治療已進入根據(jù)患者腫瘤細胞的生物學(xué)特性而進行個體化靶向性治療時代,肝癌的治療也如此。腫瘤基因治療本身即是在分子水平以特定的目的基因針對腫瘤細胞進行治療,在靶向性治療方面有其獨特的優(yōu)勢。對于腫瘤基因治療這一總體上仍處于研究階段的治療模式而言,靶向性基因治療的一個非常重要的策略是使目的基因靶向性地在腫瘤細胞中表達,而利用腫瘤細胞特異性啟動子調(diào)控目的基因的表達是實現(xiàn)這一策略的手段,如利用腫瘤細胞中各種高表達的生存素(survivin)、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶活性亞基(TERT)、中期因子(midkine,MK)、癌胚抗原(CEA)以及AFP等基因的啟動子。

應(yīng)該說肝癌靶向治療是所有腫瘤中發(fā)展最快的了，原因在于肝臟的被動靶向效應(yīng)。 被動靶向制劑也稱自然靶向制劑。載藥微粒被單核－巨噬細胞系統(tǒng)巨噬細胞（尤其是肝臟的Kupffer細胞）攝取，因此是通過正常生理過程運送至肝、脾等器官，若要求達到其他部位就有困難。被動靶向的微粒經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小。通常粒徑在2.5－10μm時，大部分積集于巨噬細胞。小于7μm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝取，200－400nm的納米球集中于肝后迅速被肝清除，小于50nm的微粒則聚集于骨髓。大于7μm的微粒通常被肺的毛細血管以機械過濾的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺泡。 藥物靶向設(shè)計一般是針對藥物載體，載體表面配基修飾是目前納米藥物靶向傳遞的重要研究基礎(chǔ)，包括小分子配體，蛋白、多肽等多種形式，利用配體與細胞膜表面相應(yīng)受體特異性識別作用增強納米藥物的入胞效率。比如殼聚糖納米粒表面接枝細胞靶向肽RGD后，腫瘤部位藥物累積顯著提升。然而，實際臨床應(yīng)用中，目前所有的靶向藥物作用都非常有限，分析細胞方面的原因，研究者分析細胞內(nèi)吞相關(guān)問題不要包括，配體密度不可控，腫瘤細胞異質(zhì)性，受體內(nèi)化率低，受體表達下降等。實際上，納米藥物靶向傳遞面臨的問題有很多方面。 在體外實驗中，藥物-細胞作用是沒有中間障礙的，藥物濃度可以隨意調(diào)節(jié)，細胞系受體表達也保持穩(wěn)定，靶向修飾的藥物通常可以較非靶向藥物內(nèi)吞、藥效產(chǎn)生顯著提高，幾乎一做一個準，然而體內(nèi)試驗過程發(fā)現(xiàn)，靶向修飾對藥物在病灶處的累積并無顯著影響。再比如靶向唾液酸糖蛋白受體的藥物，靶向肝臟的話可以17%藥物到達肝臟，而其他器官甚至連0.01%都達不到，再比如這幾種靶向藥物，臨床療效的改善可能僅源于EPR效應(yīng)的被動靶向或局部給藥。

總結(jié)

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