維生素A酸類受體作為受維生素A酸類誘導的一類轉錄激活蛋白,屬于核激素受體超家族成員,以異源二聚體形式存在。,?-RAR。蛋白能夠與維生素A酸類結合,再與維生素A酸類異源二聚體形成多聚復合物,干擾正常的維生素A酸類作用通路,改變其轉錄激活活性,從而導致腫瘤發生。PML-RARα和PzLF-RARα蛋白都保留有完整的DNA和維生素A酸類結合域,并且有較高的親和性。兩種,?-RARa分子在生理劑量維生素A酸類作用下的致白血病分子機制以及在藥物治療劑量維生素A酸類作用下的不同反應性的闡明是理解APL發病機制的關鍵所在。?-RARa融合蛋白對正常轉錄過程的干擾為APL發生的分子機制和APL病例對維生素A酸類的不同反應性提供了一個轉錄方面的理論解釋。當沒有維生素A酸類的情況下,維生素A酸類異源二聚體能夠通過組蛋白去乙酞化抑制轉錄,因為其可招募核受體共抑制因子和輔阻遏子Sin3A或Sin3B,然后與組蛋白去乙酞化酶組成復合體,進而核小體聚集抑制轉錄。正常情況下,當維生素A酸類以生理濃度出現時,可引起其受體改變,進而導致其共抑制子復合體的解離,并招募轉錄共激活子與維生素A酸類異源二聚體形成復合體,導致基因表達的激活,其結果是引起不同組織來源細胞(包括正常的髓系造血細胞)的終末分化與增殖抑制。當發生APL時,生理濃度的維生素A酸類將不具有此作用,因為,?-RARa蛋白就如同強有力的轉錄抑制因子,此時它與核共抑制因子和組蛋白去乙酞化酶有明顯增強的親和力。當維生素A酸類達到治療劑量時,PML-RAR。蛋白可以從與共抑制因子的相互作用中解放出來,并直接介導RARα。靶基因的激活;而PZLF-RARα蛋白通過其PZLF部分使得白血病細胞對維生素A酸類無反應,這是因為共抑制因子與組蛋白去乙酞化酶相互作用的結果。組蛋白去乙酞化酶抑制劑與維生素A酸類聯合使用時,可以克服PML-RARα。和PLZF-RARα的轉錄抑制作用,同時HDACI還能克服PLZF-RARα。白血病細胞對維生素A酸類的無反應性。對APL致病機制中異常轉錄機制的理解提示可以通過改變異常轉錄來治療腫瘤。已有報道,聯合應用苯丁酸鈉(一種HDACI)和維生素A酸類成功治療1例APL,該病例對許多化療藥物(包括維生素A酸類)都不敏感,采用苯丁酸鈉十維生素A酸類治療導致長時間的臨床和分子水平的完全緩解。

總結

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