南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟科楊志健教授對(duì)基因治療缺血性心臟病的基因表達(dá)調(diào)控進(jìn)行了積極探索，該研究應(yīng)用MLC-2v啟動(dòng)子和HRE(hypoxia responsive element)調(diào)控VEGF和angiopoietin-1在心肌缺血區(qū)的特異表達(dá)，利用VEGF和angiopoietin-1不同生血管機(jī)制治療缺血性心臟病。研究結(jié)果顯示，MLC-2v啟動(dòng)子和HRE調(diào)控VEGF和angiopoietin-1高表達(dá)在心肌梗死區(qū)和梗死移行區(qū)，高表達(dá)的VEGF和angiopoietin-1通過(guò)抗心肌凋亡和促進(jìn)血管新生改善心肌灌注和心臟功能；此外，首次發(fā)現(xiàn)VEGF和angiopoietin-1能夠通過(guò)激活A(yù)kt激酶與上調(diào)cyclin D2/cdk4和cyclin A/cdk2的表達(dá)促進(jìn)心肌細(xì)胞的增生。該研究對(duì)于調(diào)控生血管基因在缺血心肌的特異表達(dá)，提高生血管基因治療缺血性心臟病安全性具有重要意義。

基因治療下肢缺血的臨床研究 如下： 第一個(gè)基因治療下肢缺血的試驗(yàn)，是在1996年將編碼有人VEGF165的質(zhì)粒DNA通過(guò)肌注的方式注入10條重度缺血的肢體，這9個(gè)病人順序接受了2次治療，間隔4周，每次接受2 000 ug phVEGF165, 用27號(hào)針頭在膝上和膝下選4個(gè)點(diǎn)迅速肌注入肢體，每個(gè)點(diǎn)500ug。用ELISA定量法在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行基因表達(dá)的分析顯示：在基因轉(zhuǎn)染后3周，7個(gè)病人外周循環(huán)中顯示了基因產(chǎn)物一個(gè)短暫的峰值。治療效益評(píng)估顯示：病人的靜息痛有相應(yīng)的緩解，肢體的存活率提高。 此外，涉及200多個(gè)重度下肢缺血和間歇性跛行病人的三個(gè)臨床試驗(yàn)，將編碼有FGF-1基因的質(zhì)粒DNA肌注到患肢。還有一個(gè)由于重度肢體缺血計(jì)劃截肢的6個(gè)病人，在截肢前3-5天，分八個(gè)點(diǎn)肌注500~4 000ug的NV1FGF，術(shù)中分別從接受注射和沒有接受注射的截肢分別取肌標(biāo)本，結(jié)果顯示：在注射點(diǎn)的肌纖維表達(dá)了較高的FGF-1，這說(shuō)明通過(guò)肌注NV1FGF的方式來(lái)轉(zhuǎn)染重度缺血病人肢體的肌纖維是可行的，并且這進(jìn)一步支持了多點(diǎn)注射這種治療方式。

干細(xì)胞和促血管生長(zhǎng)因子應(yīng)用已成為治療缺血性疾病的重要方法。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等基因治療能誘導(dǎo)血管新生并改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)。大量的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，促血管生長(zhǎng)因子基因轉(zhuǎn)移對(duì)缺血性疾病模型有一定的治療效果，目前已有多個(gè)促血管生長(zhǎng)因子基因產(chǎn)品已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。重組腺病毒和質(zhì)粒HGF基因治療外周動(dòng)脈閉塞癥和冠心病正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。

總結(jié)

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