自從1990年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)第一個(gè)基因治療臨床試驗(yàn)以來(lái)，世界各國(guó)都掀起了基因治療的研究熱潮。截止到1995年，全世界共有100多個(gè)基因治療臨床方案，在美國(guó)NIH主持的評(píng)估中發(fā)現(xiàn)真正有效的方案僅幾個(gè)，從而提出必須加強(qiáng)基因治療中的關(guān)鍵基礎(chǔ)問題的研究，加強(qiáng)了對(duì)基因治療臨床試驗(yàn)方案的審批和監(jiān)管力度。從此，基因治療從狂熱轉(zhuǎn)入理性化的正常軌道，并一直在穩(wěn)健地發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2004年6月底，全世界范圍內(nèi)基因治療的臨床試驗(yàn)方案已有987個(gè)，表明基因治療具有良好的發(fā)展前景。

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD/BMD）基因治療及臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀：一、病毒導(dǎo)入剪裁后的Dystrophin基因。概括來(lái)說，就是利用不直接引起人類疾病，免疫原性較小的腺相關(guān)病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）為載體，導(dǎo)入人工剪裁的，去除大部分桿狀區(qū)序列和羧基端序列的minidystrophin基因。在mdx小鼠（公認(rèn)的DMD動(dòng)物模型）中取得良好治療效果后[15]，在美國(guó)進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)，共對(duì)6名DMD患兒行一側(cè)肢體超聲引導(dǎo)下肌內(nèi)注射，觀察24個(gè)月，主要驗(yàn)證安全性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。二、外顯子跳躍（Exon Skipping）。正是由于包含24個(gè)重復(fù)序列的桿狀區(qū)去除部分仍可保存大部分蛋白功能，而在前mRNA（pre mRNA）剪切過程中，可利用反義寡核苷酸鏈跳過相應(yīng)外顯子區(qū)域，使由缺失打亂的讀碼框恢復(fù)正常，獲得裁短的部分dystrophin蛋白，承擔(dān)大部分功能。針對(duì)外顯子51跳躍已有兩種生物制劑PRO051和AVI-4658進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。PRO051臨床試驗(yàn)在荷蘭完成，共對(duì)4名基因突變類型適合外顯子51跳躍治療的DMD患者進(jìn)行脛前肌局部注射PRO051治療。28天后肌肉活檢發(fā)現(xiàn)跳過外顯子51的部分Dystrophin在所有病人均有表達(dá)，dystrophin免疫熒光染色陽(yáng)性肌纖維所占比例達(dá)到64%-97%，而患者此前數(shù)年（5-9年）的肌肉活檢幾乎未見dystrophin免疫熒光染色纖維（<1%），所治療肌肉的dystrophin含量約占正常肌肉的17%-35%，整個(gè)治療過程中無(wú)明顯不良反應(yīng)。AVI-4658臨床試驗(yàn)在英國(guó)完成，7名適合外顯子51跳躍治療的患者進(jìn)行了一側(cè)趾短伸肌（Extensor Digitorum Brevis）局部注射治療，對(duì)側(cè)趾短伸肌注射生理鹽水對(duì)照，3-4周后行肌活檢，治療側(cè)肌肉dystrophin蛋白含量約占正常人的26.4%，對(duì)照側(cè)則為17%，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.002），治療過程中安全性良好。三、 克服無(wú)義突變，跳過異常中止子。約5%-15%DMD患者的分子發(fā)病機(jī)制是DMD基因發(fā)生無(wú)義突變，產(chǎn)生錯(cuò)誤終止子，從而導(dǎo)致蛋白翻譯提前終止，生成不完整，無(wú)功能的Dystrophin。科研人員對(duì)多達(dá)800,000化合物進(jìn)行了篩選，以期選擇出一種效能更強(qiáng)，副作用更小的治療藥物，最終選擇出一種名為PTC124的有機(jī)化合物。在人體臨床試驗(yàn)方面，在健康志愿者中，口服PTC124吸收良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。[30,31] 在DMD患者中進(jìn)行的IIa期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，共對(duì)38名5-17歲患兒分為高、中、低三個(gè)劑量組，給予28天口服PTC124治療，無(wú)明顯不良反應(yīng)，部分病人在復(fù)查的肌肉活檢標(biāo)本中見到Dystrophin表達(dá)增多，肌酶明顯下降，但未觀察到肌肉力量變化。四、上調(diào)代償?shù)鞍住ＥcDystrophin高度同源，同樣能與肌動(dòng)蛋白和跨膜糖蛋白（β-dystroglycan）相連接的常染色體（6q24）編碼蛋白Utrophin A，在胚胎期廣泛存在于骨骼肌細(xì)胞膜下，起到與Dystrophin類似的連接細(xì)胞內(nèi)骨架和細(xì)胞外基質(zhì)的功能。篩選出的一些小分子已開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。英國(guó)VASTox公司用于上調(diào)utrophin的小分子藥物VOX C1100在2007年就取得歐洲藥監(jiān)局的孤藥認(rèn)證，并準(zhǔn)備在2008年進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但并未真正實(shí)施。2010年美國(guó)BioMarin公司的BMN195開始健康志愿者的I期臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物口服吸收不理想，無(wú)法達(dá)到治療所需藥物濃度，從而終止了進(jìn)一步試驗(yàn)。雖然初期臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想，但上調(diào)Utrophin仍是治療DMD/BMD的一條重要途徑，篩選合適藥物成為關(guān)鍵。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的有谁了解全球基因治疗临床试验的情况？可以简单介绍一下么？的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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