1 PBRM1 腎癌是多基因相關(guān)疾病，其發(fā)生發(fā)展受多基因突變的影響。最近，英國(guó)桑格研究院，新加坡國(guó)立癌癥中心等處的研究人員發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌第2大突變基因PBRM1，科學(xué)家用大規(guī)模外顯子組測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PBRM1 基因在腎透明細(xì)胞癌中突變率達(dá)41%(92/227)［2］。該基因也位于3 號(hào)染色體短臂(3p21)，編碼蛋白BAF180，是SWI/SNF染色體重塑復(fù)合物(PBAF)的一個(gè)亞基。SWI/SNF復(fù)合物最早在釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)，是ATP依賴(lài)的染色體重塑復(fù)合物，具有高度保守性，人類(lèi)同源類(lèi)似物稱(chēng)為PBAF。在復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖分化過(guò)程中發(fā)揮作用。它由許多亞基構(gòu)成，任一亞基的丟失將導(dǎo)致該復(fù)合物功能缺失，SWI/SNF復(fù)合物功能的缺失與許多惡性腫瘤有關(guān)［3］。 PBRM1蛋白( BAF180)由1 689 個(gè)氨基酸組成，其中包括一個(gè)DNA結(jié)合區(qū)域(HMG)，2個(gè)蛋白質(zhì)相互作用組件BAH1和BAH2，6個(gè)乙酰化組蛋白結(jié)合區(qū)BD1-BD6。在細(xì)胞有絲分裂和基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮重要作用[4］。PBRM1基因突變?cè)谌橄侔┲斜话l(fā)現(xiàn)，發(fā)揮抑癌基因的功能［5］。研究人員用RNA干擾技術(shù)證明PBRM1基因是腎細(xì)胞癌的一個(gè)抑癌基因，至少參與組蛋白H3的識(shí)別和修飾。作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的腎細(xì)胞癌基因，對(duì)PBRM1的深入研究將為腎癌的診斷治療提供新的方向。 2 VHL-HIF缺氧反應(yīng)基因軸 近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，例如:基因序列和高流通量組織序列等微陣(tissue mi-croarrays，TMA)技術(shù)，能夠檢測(cè)和分析數(shù)以百計(jì)不同的生物分子表達(dá)包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)。但VHL基因的失活仍然是腎癌主要的基因改變，特別是在腎透明細(xì)胞癌(ccRCC)中。Nickerson等人發(fā)現(xiàn)經(jīng)病理證實(shí)的腎透明細(xì)胞癌患者中91%存在VHL基因的突變或超甲基化[6］,VHL基因位于3號(hào)染色體短臂(3p25.3)，失活方式包括基因突變、雜合性缺失LOH及基因甲基化。VHL基因失活導(dǎo)致其編碼的VHL蛋白失去正常功能。從而導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)不能被有效降解，結(jié)果致缺氧誘導(dǎo)基因的激活。 HIF-α的靶基因很多，主要包括與腫瘤血管生成相關(guān)基因產(chǎn)物如:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PLGF)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)。細(xì)胞增殖相關(guān)基因產(chǎn)物如:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)等。PH控制相關(guān)基因產(chǎn)物如:碳酸苷酶Ⅸ(CA9)和碳酸酐酶XII( CA12)。糖代謝相關(guān)基因產(chǎn)物如:葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)酶-1、6磷酸果糖激酶-1、丙酮酸脫氫酶激酶[7］。這些分子的表達(dá)與腫瘤增殖、分化及預(yù)后有關(guān)。 3 BHD基因 1977年Birt報(bào)道了一種以皮膚良性腫瘤為主要表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病，并命名為BHD綜合征(Birt-Hogg-Dube syndrome)，典型表現(xiàn)為頭頸部和上肢的多發(fā)性纖維毛囊瘤，并可能伴有肺囊腫和結(jié)腸息肉。Pavlovich[8]等對(duì)19個(gè)家系的130例BHD腎癌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)嫌色細(xì)胞癌44例(34%)，嗜酸細(xì)胞瘤7例(5%)，嫌色細(xì)胞癌與嗜酸細(xì)胞瘤混合型腫瘤65例(50%)，透明細(xì)胞癌12例( 9%)。BHD基因位于17號(hào)染色體(17p11.2)，也稱(chēng)FLCN，編碼蛋白促卵泡激素(folliculin)［9］，通過(guò)與腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)通路的活性。mTOR是一種胞內(nèi)絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化及細(xì)胞周期調(diào)控等多個(gè)方面起到重要作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)mTOR相關(guān)的信號(hào)通路復(fù)雜且涉及面廣泛，其中多個(gè)元素的調(diào)控異常都與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。mTOR抑制劑(如雷帕霉素)能夠抑制由于該信號(hào)通路異常引起的癌基因的轉(zhuǎn)化、腫瘤的生長(zhǎng)和腫瘤血管生成，可能對(duì)此類(lèi)患者有效。 4 TGF-β1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)作為T(mén)GF-β細(xì)胞因子超家族的成員調(diào)節(jié)多種靶基因的表達(dá)，在胚胎生長(zhǎng)、發(fā)育、細(xì)胞分化、增殖及凋亡中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)參與細(xì)胞外基質(zhì)的分泌和發(fā)育分化等多種生理過(guò)程。TGF-β1及受體、Smads的結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-β1由2個(gè)結(jié)構(gòu)相同或相近、分子質(zhì)量為12.5 kDa的亞單位借二硫鍵連接的雙體，其結(jié)構(gòu)和功能高度保守。目前已發(fā)現(xiàn)5種TGF-β1異構(gòu)酶，即TGF-β1～5，哺乳動(dòng)物中有TGF-β1～3三種形式[10]，其中TGF-β1的研究最廣泛和活躍。

都大學(xué)和東京大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員２５日在《自然·遺傳學(xué)》期刊網(wǎng)絡(luò)版上報(bào)告說(shuō)，他們對(duì)１００多名透明細(xì)胞性腎癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)一種名為“ＶＨＬ”的基因出現(xiàn)變異的頻率非常高，被認(rèn)為是導(dǎo)致腎癌的主要原因之一。 研究人員還通過(guò)對(duì)比研究患者的癌細(xì)胞染色體組發(fā)現(xiàn)，９２％的患者“ＶＨＬ”基因出現(xiàn)變異。在該基因沒(méi)有變異的患者中，約４０％患者的“ＴＣＥＢ１”基因出現(xiàn)了變異。研究小組還發(fā)現(xiàn)“ＢＡＰ１”基因變異會(huì)提高腎癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，“ＳＥＴＤ２”基因變異則會(huì)提高腎癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。 在腎癌病例中，透明細(xì)胞性腎癌占８０％左右。在發(fā)病早期階段，腎癌患者的５年生存率達(dá)到７０％至９０％。如果病情惡化導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，則缺乏有效的治療方法。

與腎癌相關(guān)的基因有一篇綜述文章《腎癌相關(guān)基因的研究進(jìn)展》。根據(jù)該文，腎癌相關(guān)基因應(yīng)該分為3大類(lèi)：1、特異性基因：如G250-MN/CA IX基因、VHL基因等；2、非特異性基因：如HLA-G基因、低氧誘導(dǎo)基因家族等；3、輔助性基因：如RGS5基因、calponin h1基因等。

總結(jié)

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