近日昆明理工大學(xué)和美國索爾克生物研究所的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表論文，宣布成功構(gòu)建了世界首例人-猴嵌合胚胎，即同時(shí)具有人和猴細(xì)胞來源的胚胎。

這一發(fā)現(xiàn)表明人源多能干細(xì)胞能夠在猴子胚胎中存活并整合，并且有向不同器官類型分化的趨勢(shì)。

那么，這項(xiàng)研究的意義究竟是什么？是否能夠?yàn)槿祟惼鞴僖浦惭芯繋硇碌南Ｍ坑只蚴菍?duì)科研倫理提出了新的的挑戰(zhàn)？

在器官移植技術(shù)得以臨床運(yùn)用之前，許多疾病，例如終末期腎功能衰竭，終末期肝硬化的病人可能只能在重癥監(jiān)護(hù)室中通過透析機(jī)等機(jī)器來維持生命，并最終死亡，給許多家庭帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

隨著器官移植技術(shù)的臨床普及，給予了很多病人第二次生命，因此器官移植也被稱為“二十一世紀(jì)醫(yī)學(xué)之巔”。

1990年兩名器官移植的先驅(qū)，美國醫(yī)生Joseph Murray和EDonnall Thomas獲得了諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

然而，器官移植現(xiàn)狀卻是：全球每年大概有200萬人亟待通過器官移植拯救生命，我國每年約有30萬人需器官移植，最終只有約1萬人能完成移植。

等待，焦急的等待，最終絕望的等待可能是絕大多數(shù)病人的現(xiàn)狀，也是我們健康人無法體會(huì)到的痛楚。

此外，即便獲得了可移植的器官，巨額的治療費(fèi)用以及隨后長期服用抗排斥藥物的費(fèi)用，仍然是患者巨大的負(fù)擔(dān)。

若能以患者自身來源的多能干細(xì)胞為材料，再利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生出具有功能的器官移植回患者體內(nèi)，就能有效避免排斥反應(yīng)的發(fā)生，這必將是醫(yī)學(xué)發(fā)展的又一高峰。

而嵌合體技術(shù)，就是實(shí)現(xiàn)這一設(shè)想的重要手段。

2010年東京大學(xué)中內(nèi)啟光（Hiromitsu Nakauchi）團(tuán)隊(duì)在《Cell》發(fā)表研究成果，通過異種嵌合體技術(shù)，將大鼠的多能干細(xì)胞注射到不能形成胰腺的小鼠囊胚中，移植回代孕母鼠體內(nèi)，產(chǎn)生了具有健康胰腺的小鼠。

但是該胰腺只有小鼠胰腺大小，分離出的胰島數(shù)量太少而不能用于治療糖尿病大鼠模型。

隨后2017年該團(tuán)隊(duì)在《Nature》公布了研究成果，實(shí)現(xiàn)了在大鼠體內(nèi)產(chǎn)生了完全來自于糖尿病小鼠多能干細(xì)胞的自體胰腺，分離出能正常分泌胰島素的胰島組織，并移植到患糖尿病的小鼠體內(nèi)后，成功控制了小鼠的血糖水平。

這些研究成果令大家感到興奮，異種嵌合體技術(shù)為器官的異種來源帶了曙光。

1年后小鼠的血糖值依然維持在正常水平（Toshihiro Kobayashi et al， cell，2010； Toshihiro Kobayashi et al， nature， 2017）。

雖然小鼠-大鼠異種嵌合的成功給人類利用異種嵌合技術(shù)獲取人類器官帶來了希望，但是要實(shí)現(xiàn)在動(dòng)物體內(nèi)培育出可供移植的人類器官還相當(dāng)遙遠(yuǎn)！

科學(xué)家希望有一天能夠在豬的體內(nèi)運(yùn)用病人干細(xì)胞，生產(chǎn)所需器官，因?yàn)樨i的腎臟，心臟，胰腺等器官，與人器官的大小接近，且用豬作為人器官生產(chǎn)的供體更容易被大眾所接受。

為此，2017年科學(xué)家成功在豬體內(nèi)成功培育出3到4周的人豬嵌合體（相當(dāng)于人類懷孕8到10周），令人遺憾的是，這些豬的胚胎中，每十萬個(gè)豬細(xì)胞中可能才只有一個(gè)人的細(xì)胞。

遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到能夠有效在體內(nèi)產(chǎn)生功能性組織的水平。

要知道在進(jìn)化距離較近的大鼠和小鼠之間，兩者整體嵌合率可以達(dá)到20%-30%。通過互補(bǔ)，在某些器官嵌合率可以達(dá)到90% 以上。

為了提高嵌合效率，全球科學(xué)家做了很多努力，2017年通過在人類胚胎干細(xì)胞中過表達(dá)抗凋亡基因BCL2及BCL2L1，獲得了人-鼠異種嵌合小鼠胚胎，并證明其同時(shí)具有胚內(nèi)、胚外組織的嵌合能力。

在10.5天的人小鼠嵌合體中檢測(cè)到人干細(xì)胞的嵌合率高達(dá)1%。

通過建立具有胚內(nèi)和胚外發(fā)育潛能的小鼠和人的新型多能干細(xì)胞，即具有全能性特征的多潛能干細(xì)胞系（EPS細(xì)胞）。

并且證明人EPS細(xì)胞注射到早期小鼠胚胎后，能夠穩(wěn)定地嵌合到小鼠胚內(nèi)和胚外組織中，其胚內(nèi)整合比例比已報(bào)道的整合效率提高了近20倍。

2019 年我國科學(xué)家優(yōu)化了嵌合體構(gòu)建技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了“豬猴嵌合體”，并存活1周。嵌合體仔豬各個(gè)器官嵌合率在千分之一和萬分之一之間，極大了提高了效率，異種嵌合向著臨床運(yùn)用又邁向了堅(jiān)實(shí)的一步。

盡管科學(xué)家的做了研究和努力來提高異種嵌合效率，但異種嵌合物種之間的前緣關(guān)系或者說進(jìn)化關(guān)系的遠(yuǎn)近極大了影響了嵌合體的形成。

要確實(shí)提高人-動(dòng)物異種嵌合體形成的效率，在與人相近的物種中，靈長類動(dòng)物是一個(gè)理想的模型。遺憾的是，由于技術(shù)發(fā)展的限制，這方面是研究未取得突破性的進(jìn)展。

2017年全新的人多能干細(xì)胞培養(yǎng)體系的建立，為人猴嵌合體的構(gòu)建打下了細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)；2019年猴胚胎體外培養(yǎng)20天體系的建立，為詳細(xì)研究嵌合體發(fā)育打下了技術(shù)基礎(chǔ)。

融合兩項(xiàng)新技術(shù)，科學(xué)家們首次在人近緣物種——猴中探索了可能影響異種嵌合體發(fā)育的因素。

研究發(fā)現(xiàn)人的細(xì)胞和猴胚胎細(xì)胞之間的互相作用影響了嵌合體胚胎的發(fā)育，并發(fā)現(xiàn)了可調(diào)控的潛在靶點(diǎn)基因。期待在未來的研究中可以通過調(diào)節(jié)這些信號(hào)通路來改善人類細(xì)胞在豬或其他遠(yuǎn)緣物種胚胎中的嵌合度。

從長遠(yuǎn)來看，有希望利用異種嵌合體這一研究平臺(tái)研究早期人類發(fā)育、設(shè)計(jì)疾病模型，而且希望找到篩選新藥的新方法，并期望在體外產(chǎn)生能用于臨床的器官。

總的來說，人-猴嵌合體胚胎的成功，一方面說明了近緣種能大大提高人類細(xì)胞的嵌合效率在4%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過之前報(bào)道的人-豬，人-鼠嵌合胚胎。

同時(shí)，也指出了種屬間的差異是異種嵌合的主要壁壘。

該研究回答了異種嵌合細(xì)胞如何互作及發(fā)育程序差異如何調(diào)節(jié)等基礎(chǔ)科學(xué)問題，為解決異種嵌合效率低下等問題提供新的思路，對(duì)器官再生研究具有指導(dǎo)意義。

靈長類動(dòng)物在親緣關(guān)系上與人最接近，其進(jìn)化程度高，在組織結(jié)構(gòu)、免疫、生理和代謝等方面與人類具有高度的近似性，靈長類動(dòng)物應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)有很長的歷史，是醫(yī)學(xué)研究中具有極高價(jià)值的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，應(yīng)用價(jià)值遠(yuǎn)超過其他種屬的動(dòng)物。

靈長類動(dòng)物是制作人類動(dòng)物疾病模型最理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。如帕金森病（parkinson‘s disease，PD） 是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右。

臨床表現(xiàn)為靜止性震顫，肌張力增高，運(yùn)動(dòng)障礙，姿勢(shì)異常等。

雖然目前該病治病機(jī)制仍然不明。但是，早在1999年就發(fā)現(xiàn)暴露于1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）的人出現(xiàn)了帕金森癥狀。

目前通過MPTP建立的PD動(dòng)物疾病模型被公認(rèn)為最具代表性。注射MPTP的猴模型表現(xiàn)出與人類帕金森病極為相似的癥狀，如震顫，強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)障礙等表型。

瑞特綜合征（Rettsyndrome，RTT）是一種嚴(yán)重影響兒童精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的疾病，發(fā)病率為1/10000~1/15000，主要發(fā)生在女孩身上。

6個(gè)月到18個(gè)月內(nèi)開始出現(xiàn)癥狀，逐步喪失語言和行動(dòng)能力，表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)失常、癲癇、呼吸系統(tǒng)障礙、自閉癥狀、手部刻板行為等。

2017年建立RTT食蟹猴模型，表現(xiàn)出與病人高度相似而嚙齒類模型未出現(xiàn)的一系列病理和行為學(xué)特征。

如雄性胎兒在胚胎期均流產(chǎn)，雌性動(dòng)物存在睡眠障礙、主動(dòng)社交顯著減少、刻板行為增加、腦發(fā)育異常等。

證明非人靈長類在神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究較嚙齒類有無法比擬的優(yōu)勢(shì)，這將對(duì)未來更深入地開展神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)理研究和治療有重要意義。

早衰癥（Hutchinson-Gilford Syndrome，HGPS），全稱早年衰老綜合癥，又稱兒童早老癥，屬遺傳病，Hutchinson于1886年首先報(bào)告。

身體衰老的過程較正常快5至10倍，患者樣貌像老人，器官亦很快衰退，造成生理機(jī)能下降。現(xiàn)未有有效的治療方法，只靠藥物針對(duì)治療。

2020年建立HGPS食蟹猴證實(shí)，早衰猴模型較高水平再現(xiàn)早衰患者分子和臨床表征。將有力推進(jìn)人類早衰疾病機(jī)制和臨床治療的研究工作。

另外，早衰癥患者和正常衰老者共享大量分子表征，因此對(duì)早衰癥的研究也可為探索人類衰老秘密提供重要途徑。

靈長類動(dòng)物幫助人類揭開發(fā)育生物學(xué)中的“黑匣子”，胚胎早期著床后發(fā)育是哺乳動(dòng)物發(fā)育中的里程碑事件，然而這一階段也是胚胎發(fā)育的“黑匣子”。

這一階段發(fā)育的異常不僅會(huì)導(dǎo)致胚胎流產(chǎn)，也會(huì)對(duì)將來整個(gè)個(gè)體的生長與發(fā)育產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

由于倫理和技術(shù)的限制，對(duì)于人著床后胚胎發(fā)育的研究幾乎不可能開展。

2019和2020年實(shí)現(xiàn)了食蟹猴胚胎體外20天的培養(yǎng)和人胚胎體外14天的培養(yǎng)，系統(tǒng)解析了靈長類胚胎著床后特別是原腸運(yùn)動(dòng)時(shí)期重要的分子與細(xì)胞生物學(xué)事件，為破析胚胎發(fā)育的“黑匣子”提供了重要技術(shù)支撐。

靈長類動(dòng)物為人類疾病治療帶來了新的希望。2021年有報(bào)道表明，通過注射MPTP建立與人類帕金森病極為相似獼猴模型，研究人員利用獼猴自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，再將其誘導(dǎo)分化為多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞治療PD猴模型。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2年左右的時(shí)間后，接受自體移植的PD獼猴的運(yùn)動(dòng)障礙和抑郁癥狀得到明顯改善，而且正電子發(fā)射斷層成像（PET）顯示其大腦中的移植腦細(xì)胞生長良好。

該研究證明了自體移植療法對(duì)帕金森病的有效性，而且使用自體移植可以避免類似同種異體移植產(chǎn)生免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)，這也為帕金森病患者的治療帶來了新的希望。

靈長類動(dòng)物在疫苗研發(fā)中功不可沒。自2019年12月至今，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）已肆虐全球，造成全球1.5億多人感染。

疫苗是終結(jié)新型冠狀病毒肺炎最有力武器。各國都投入巨大的人力財(cái)力資源來研發(fā)新冠疫苗，在這場(chǎng)新冠疫苗研發(fā)大戰(zhàn)中，最搶手的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不是大小鼠，而是猴。

因?yàn)橛煤镞M(jìn)行疫苗在臨床前安全性和有效性的評(píng)價(jià)比其它物種更為可靠。不止新冠疫苗，還有埃博拉疫苗、傳染性非典型肺炎（SARS）疫苗等，背后的大功臣都是靈長類動(dòng)物。

類似的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究例子數(shù)不勝數(shù)，由此可見現(xiàn)在國內(nèi)國外生物醫(yī)學(xué)研究，從基礎(chǔ)到臨床，都離不開靈長類動(dòng)物，它們代替我們承受了痛苦和死亡，我們每個(gè)人都是這些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的受益者。

正因?yàn)榉侨遂`長類與人類高度相似，且在生物醫(yī)學(xué)研究中的不可或缺，由此引起的倫理問題討論是必要的。

就人-猴嵌合胚胎而言，研究更多的是在于了解人細(xì)胞在嵌合過程中發(fā)生了什么，目的是為解決異種嵌合效率低下等問題提供新的思路，并不有悖倫理。

首先人猴嵌合體胚胎絕不是人猴雜交。雜交的意思是通過基因融合，創(chuàng)造新物種。

此次人猴嵌合胚胎是把猴子胚胎作為人干細(xì)胞發(fā)育的環(huán)境，本質(zhì)上并未發(fā)生生殖嵌合。

就好比猴子的胚胎是個(gè)房子，猴子細(xì)胞是這個(gè)房子的主人，而人的細(xì)胞只是來猴子家做客的客人而已！

其次，人猴嵌合胚胎，是利用體外延遲培養(yǎng)技術(shù)，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程都是在體外進(jìn)行，沒有進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)。

這一研究遵循了國際和國家的道德規(guī)范，法律和社會(huì)準(zhǔn)則。要想實(shí)現(xiàn)利用動(dòng)物產(chǎn)生人類器官，這一研究是值得鼓勵(lì)的。

科學(xué)技術(shù)發(fā)展的目標(biāo)并不是要制造人-獸雜交的生物體，而是要探索生命發(fā)生、發(fā)育的奧秘，解決人類所面臨的疾病困擾和健康長壽。

公眾對(duì)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的認(rèn)識(shí)有一個(gè)過程，科學(xué)家要向公眾解釋研究的意義，媒體也要客觀、正確地科學(xué)報(bào)道，消除公眾的誤解。

最終，為了人口健康的需求，使倫理規(guī)定與科學(xué)技術(shù)發(fā)展和諧，促進(jìn)人類社會(huì)發(fā)展。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的人-猴嵌合体：培育人类器官又向前跨越一小步的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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