畫龍畫虎難畫骨，基因編輯也在這句古語中探索出口。利用工具，人類可以在實驗室對基因進行編輯，但在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境，基因編輯仍難度重重。對體內(nèi)編輯基因而言，人類仍是初學者。

初學者中有人“升學”了。昨日，基因魔剪CRISPR終于突破了“人類的身體”這一防線，實現(xiàn)了體內(nèi)基因編輯。

Intellia Therapeutics公司是CRISPR技術(shù)的先驅(qū)之一、諾貝爾化學獎獲Jennifer Doudna教授創(chuàng)辦生物技術(shù)公司，該公司知名藥企再生元（Regeneron）公司聯(lián)合宣布，在研的CRISPR體內(nèi)基因組編輯療法（NTLA-2001）在I期臨床試驗中獲得積極結(jié)果，CRISPR安全、成功地編輯了患者肝細胞內(nèi)的DNA。

這意味著，我們可以利用于注射藥物類似的簡單方式，成功實現(xiàn)對致病基因的編輯，以此治療疾病，真正意義上對人體基因展開“精準打擊”，這是名副其實的“里程碑事件”，更是罕見病患者的福音。

這項研究的結(jié)果被發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。數(shù)據(jù)包括了在1期臨床試驗中接受治療的6名ATTR患者，其中3名接受劑量為0.1 mg/kg的NTLA-2001的治療，另外3名接受劑量為0.3 mg/kg的NTLA-2001的治療。

在接受治療第28天的檢測顯示，NTLA-2001能夠劑量依賴性降低患者血清中的TTR水平。0.1 mg/kg劑量組TTR平均下降52%，0.3 mg/kg劑量組TTR平均下降87%。其中一名患者TTR水平下降96%。

NTLA-2001具備一次性治愈轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的潛力。值得注意的是，目前治療伴有多發(fā)性神經(jīng)病（polyneuropathy）的ATTR患者的標準療法通常將TTR水平降低80%，而且患者需要長期接受治療，這讓CRISPR在療效和便利性上均具備優(yōu)勢。

此外，截至接受治療后第28天，NTLA-2001表現(xiàn)出良好的安全性，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件和肝臟問題。所有不良事件均為輕度不良事件（1級）。

Intellia公司首席科學官Laura Sepp-Lorenzino說：“這反映了我們在臨床前所做的工作，我們挖掘了非常好的劑量依賴效應(yīng)，在較高的劑量下，CRISPR工具幾乎能達到每一個肝細胞。”

“我們一直渴望太空飛行，雖然我們已經(jīng)有了第一次太空行走和第一次登月，而現(xiàn)在我們要去火星了。”加州大學伯克利分校的遺傳工程師Fyodor Urnov表示，“Intellia公司解決了CRISPR領(lǐng)域的具體挑戰(zhàn)，即將攜帶編碼Cas9的mRNA脂質(zhì)納米粒子注射進人體內(nèi)治療疾病，這一事實本身就是一個里程碑。”

NTLA-2001是Intellia公司管線中第一個體內(nèi)基因組編輯療法項目。目前，該公司已經(jīng)開始對第三個隊列用藥，也將采用更高的劑量，所有參與者都將接受長達兩年的監(jiān)測。

到今年年底，公司預(yù)計將開始為另一種針對遺傳性血管性水腫（一種遺傳性腫脹疾病）的體內(nèi)CRISPR藥物招募患者。但公司高管表示，他們希望這些舉措只是一個開始。“Sepp-Lorenzino說：“不僅打開了TTR的大門，也打開了其他肝臟表達蛋白的相關(guān)遺傳病治愈的窗口。”

NTLA-2001背后有哪些技術(shù)支撐？

具體而言，NTLA-2001主要利用CRISPR工具“糾正”患者體內(nèi)病變基因“TTR”，一旦工具到達病變處，就會對基因進行切割，使其失去功能，并防止被破壞的蛋白質(zhì)持續(xù)堆積。

雖然這些步驟很簡單看起來并不難，但要讓CRISPR進入正確的細胞，無異于在黑暗的深海中前進的潛水艇，必須利用“雷達”為自己指路。

因此，Intellia公司必須開發(fā)一種遞送工具，可以將其CRISPR運送到正確的地方，遞送決定著CRISPR的應(yīng)用效率。

這一工具就是脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）—— 一種脂肪分子的包膜，包裹著攜帶CRISPR指令的RNA鏈，幫助它們到達目的地而不被人體的免疫系統(tǒng)降解或檢測，我們可以把它想像成膠囊藥物的外衣。

但裸露的RNA帶負電，這意味著它不能穿透細胞膜。因此Intellia公司開發(fā)的LNPs配備了一種化學開關(guān)，使它們在中性pH值（如人體內(nèi)部）中帶有中性電荷，但當pH值上升到6的粗略水平時則帶有正電荷。

這對CRISPR中RNA運行的最后一公里有極大的促進作用。這讓機體允許LNP穿過肝臟內(nèi)肝細胞膜，進而出現(xiàn)在細胞內(nèi)部。

整個過程中，基因編輯工具會被包裹在脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）中，我們的人體會講將起識別為膽固醇或這脂肪一類的物質(zhì)，為了分解這些“脂肪”，人體內(nèi)部逐漸編程酸性。當pH值上升到足夠高時，LNP的化學翻轉(zhuǎn)開關(guān)，使分子帶正電，并將RNA“彈射”到細胞的細胞質(zhì)中。

在那里，它可以被核糖體拾取并翻譯成CRISPR的兩個主要組成部分：一種DNA切割酶和一個將其發(fā)送到TTR基因的基因GPS指南。

這一技術(shù)并不罕見，Moderna和輝瑞公司開發(fā)的mRNA新冠疫苗也在利用這一技術(shù)實現(xiàn)藥物的遞送，但毋庸置疑的是，它仍然屬于新興生物技術(shù)，并沒有被大范圍應(yīng)用。

2018年，第一批被LNPs封裝的藥物才被美國食品和藥物管理局（FDA）批準，用于將干擾RNA（RNAi）藥物遞送到肝臟組織，以治療轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性。

在這些器官中，肝臟是一個更容易輸送藥物的器官，因為肝臟的主要工作是收集和過濾血液，這讓其成為LNPs的自然目標，由于其固有的物理特性（大小、電荷、與天然脂肪相似的結(jié)構(gòu)），讓需要遞送的藥物能夠更容易的從血液中直達肝臟。

“毫無疑問，LNPs是這里的英雄，因為如果沒有它們，CRISPR即使是一項非常令人興奮的技術(shù)，但也不會被充分利用。”麻省理工學院的化學工程師Daniel Anderson說，他也是CRISPR Therapeutics的科學聯(lián)合創(chuàng)始人。

2015年，CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)被《科學》雜志評為年度十大科技突破之首，這是該技術(shù)繼2013年之后的再一次入選。

隨后，英國用基因編輯方法改 造的細胞治療技術(shù)治愈了白血病。神奇的“基因剪刀”鋒芒畢露，作為革命性的技術(shù)創(chuàng)新，掀起了學術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和資本界的巨大浪潮。

CRISPR技術(shù)精準編輯、高效便利的特點，使其在疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用潛力巨大。目前正在研究利用 CRISPR 治療多種癌癥和遺傳疾病，主要有兩種途徑：一種是將患者細胞進行體外基因校正用于自體移植；另一種是上文的方式，將CRISPR傳遞到靶器官對細胞進行體內(nèi)修飾。

在過去的13年中，已經(jīng)有超過2870個專利家族，包括8500個專利。自從包括Jennifer Doudna所在的CRISPR技術(shù)先驅(qū)公布關(guān)鍵專利以來，Regeneron, Novartis和Cellectis等公司關(guān)于CRISPR技術(shù)的專利申請量也大幅增加。

科學界迅速發(fā)展，產(chǎn)業(yè)界需求旺盛，基因編輯產(chǎn)業(yè)已經(jīng)擁有了自己的土壤。咨詢公司BCG的市場調(diào)查報告顯示，過去五年生物科技領(lǐng)域在基因編輯技術(shù)平臺上開發(fā)的專利技術(shù)呈現(xiàn)井噴式增長，2010-2014年復(fù)合增長率高達41%。從技術(shù)路徑上來看，以CRISPR 技術(shù)發(fā)展最為迅速。

同時，據(jù)預(yù)測數(shù)據(jù)顯示，2021-2025年，我國基因治療市場行業(yè)規(guī)模將從504億元增長到1208億元，年復(fù)合增長率可達24.4%。

要知道，目前有6000多種疾病被確認與基因組異常相關(guān)，包括常見單基因疾病鐮刀貧血癥、血友病等以及其他罕見病，目前，已發(fā)現(xiàn)的罕見病種類多達7000多種，患者人數(shù)約為3.5億，甚至超過了艾滋病于癌癥患者的數(shù)量。

在我國，罕見病患者的數(shù)量也在逐年攀升。2015年，我國罕見病畫著總?cè)藬?shù)約為1680萬人，到了2020年，這一數(shù)據(jù)上漲到2000萬人，這些疾病在臨床上往往缺少有效治療方法，基因編輯技術(shù)的崛起為飽受痛苦的患者和家庭燃起新的治療希望。

如今，我們已經(jīng)過了那個談基因編輯色變的時代，治療的方式也不再拘泥于單一的化學藥物，生物技術(shù)正在大跨步邁上屬于自己的舞臺。

在未來，你我或許都將是基因編輯的受益人。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的国内2000万罕见病患者 等来了救命药的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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