Ras是人類肺癌基因中最容易突變的基因之一，發(fā)展以Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點的抗腫瘤抑制劑具有很好的藥學(xué)前景。最有希望的新型惡性腫瘤抑制劑是法尼酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。這類化合物是在致癌基因Ras功能依賴于翻譯后修飾的機(jī)制研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)的。與許多常規(guī)的化學(xué)治療藥相比，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑具有選擇性并且動物實驗已經(jīng)證明沒有全身系統(tǒng)毒性，現(xiàn)在許多口服藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。Ras基因在多種細(xì)胞活動中，負(fù)責(zé)重要的訊息傳遞作用，例如：肌動蛋白、細(xì)胞存活、基因表達(dá) 、細(xì)胞周期、膜泡運輸。Ras突變最常見的位點是12、13、6l密碼子。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)有許多腫瘤的致癌基因和抑癌基因產(chǎn)物定位在Ras-MAPK通路上，這使Ras和Ras-MAPK通路成為很好的抗癌藥物制劑靶點。因此Ras抑制劑可以有效的對抗Ras突變誘導(dǎo)的腫瘤。其中一個對策就是通過抑制Ras的翻譯后修飾最終在體內(nèi)阻礙致癌基因Ras的功能。Ras在翻譯后修飾經(jīng)歷許多步，但是只有法尼基化是Ras定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞轉(zhuǎn)化活性必須的。因此通過抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶可以抑制Ras變異。當(dāng)然，有許多含有CAAX序列的Ras蛋白需要另外的棕櫚化以使之穩(wěn)定的與膜相連，因此可以抑制其他酶的活性達(dá)到抑制Ras的功能。法尼基轉(zhuǎn)移酶FTase是抗癌治療劑中最有潛力的靶點，控制Ras的法尼基化能夠控制致癌基因Ras的功能。大量的Ras法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑被合成并通過活性測試，大致分為3類：①FPP類似物例如：羥基法尼基磷酸、氧代磷酸、羥基磷酸類似物等；②CAAX肽鏈類似物例如：BZA-5B、BzA-2B等；非肽類三輪列法尼酰基轉(zhuǎn)移酶抑制藥如：SCH44342、SCH54429、SCH66336(10nafarnib)。③雙底物抑制劑如膦酸類似物，磷化氫抑制劑BMS-185878、BMS-186511、BMS-214662等。

Ras是人類癌癥基因中最容易突變的基因之一，因此發(fā)展以Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點的抗腫瘤抑制劑具有很好的藥學(xué)前景。在所有的人類腫瘤細(xì)胞中，Ras基因的變異占20％～30％，Ras變異發(fā)生率最高的是胰腺癌(90％)，其次為結(jié)腸癌(50％)和肺癌(30％)。Ras基因家族包含了3種功能基因：H-ras、N-Ras、K-Ras，其中K-Ras又分為K-RasA和K-RasB。H-Ras、N-Ras、K-RasB在細(xì)胞中表達(dá)比較普遍，K-RasA在體外的多功能胚胎肝細(xì)胞分化中表達(dá)。

總結(jié)

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