腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的產(chǎn)生機(jī)制，具體可查看http://www.cmed.org.cn/html/87/n-12487.html　　MDR現(xiàn)象是Biedler[2]在1970年首次發(fā)現(xiàn)，之后國(guó)內(nèi)外對(duì)MDR進(jìn)行了廣泛而深入實(shí)驗(yàn)與臨床研究，目前研究腫瘤耐藥機(jī)制主要是從MDR基因表達(dá)的產(chǎn)物入手，探討此類產(chǎn)物引起的耐藥機(jī)制。目前認(rèn)為可能有以下幾種原因。　　1.1 MDR基因及P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)　　MDR基因在人類有二種：MDR1和MDR2，其中MDR1與腫瘤的多藥耐藥有關(guān)，MDR2的功能不清楚，但MDR1和MDR2基因序列具有較高的同源性。人類MDR1基因位于第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，含有28個(gè)外顯子，內(nèi)含子與外顯子交界符合經(jīng)典的APG配對(duì)，全長(zhǎng)為4.5kb，含有一個(gè)開放讀框，編碼1280個(gè)氨基酸多肽，經(jīng)糖基化后形成170kU的P-gp。它屬于ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員之一，由兩個(gè)同源部分組成，每個(gè)部分都包含6個(gè)疏水跨膜區(qū)和1個(gè)具有高度保守ATP結(jié)合位點(diǎn)的親水區(qū)，親水區(qū)可能含有2個(gè)核苷酸結(jié)合位點(diǎn)，而疏水區(qū)則含有多個(gè)與MDR有關(guān)的藥物結(jié)合位點(diǎn)[3]。P-gp還具有能量依賴性“藥泵”功能，其能將細(xì)胞內(nèi)帶陽(yáng)性電荷的親脂類化療藥物逆濃度泵至細(xì)胞外，使得細(xì)胞內(nèi)化療藥物達(dá)不到有效作用濃度而產(chǎn)生耐藥性。這種由P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥稱為典型多藥耐藥。　　何楊[4]等研究發(fā)現(xiàn)P-gp的過(guò)度表達(dá)可能參與了乳腺癌的原發(fā)耐藥機(jī)制。MDR1基因及蛋白表達(dá)產(chǎn)物P-gp高表達(dá)臨床上與腫瘤化療耐藥復(fù)發(fā)和預(yù)后密切相關(guān)。現(xiàn)在認(rèn)為P-gp作用機(jī)制是[5]：當(dāng)抗癌藥進(jìn)入胞漿膜，被識(shí)別并外排，當(dāng)具有疏水結(jié)構(gòu)域的抗癌藥彌散通過(guò)胞漿膜時(shí)，遇到兩側(cè)擴(kuò)散來(lái)的多藥耐藥運(yùn)載體，運(yùn)載體利用兩個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)上的能量將藥物泵出細(xì)胞外，胞膜胞漿中產(chǎn)生的疏水代謝產(chǎn)物作為轉(zhuǎn)運(yùn)體的潛存底物，且這種通路不止一條。化療及其他藥物單一的長(zhǎng)期治療激活了P-gp的功能，使得藥物在細(xì)胞內(nèi)積蓄減少，從而產(chǎn)生了腫瘤的多藥耐藥。　　1.2 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(topoiso2merase,Tope) 　　DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topo)是在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和染色體分離中起重要作用的核酶。許多化療藥物以TopoⅡ?yàn)榘悬c(diǎn)，干擾基因正常的斷裂重接過(guò)程，導(dǎo)致基因破壞和靶細(xì)胞的死亡。腫瘤細(xì)胞內(nèi)TopoⅡ表達(dá)水平下降，使腫瘤對(duì)抗腫瘤藥物敏感性下降，可引起腫瘤細(xì)胞的耐藥。在對(duì)93例SCLC化療患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究中[6]，研究者用免疫組織化學(xué)法對(duì)支氣管鏡活檢組織中拓?fù)洚悩?gòu)酶－Ⅱ的表達(dá)情況進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ的表達(dá)水平與化療有效率有關(guān)，高表達(dá)的肺癌患者生存率明顯高于低度或中度表達(dá)者。李占文[7]等采用免疫組化法對(duì)78例術(shù)前未行化療患者的乳腺癌組織切片中TopoⅡ的表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TopoⅡ的陽(yáng)性表達(dá)率為73.1%，據(jù)此認(rèn)為TopoⅡ的表達(dá)與乳腺癌MDR有一定關(guān)系。乳腺癌組織的原發(fā)MDR與TopoⅡ的表達(dá)有關(guān),化療前對(duì)它們進(jìn)行檢測(cè)可為化療藥物的選擇及預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。　　1.3 細(xì)胞凋亡(programmed cell death)　　腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡的耐受是MDR的重要機(jī)制之一，近來(lái)研究表明多數(shù)細(xì)胞毒制劑通過(guò)誘導(dǎo)凋亡來(lái)殺傷細(xì)胞治療腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因如bcl-2，突變P53等的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，細(xì)胞凋亡相關(guān)基因?yàn)槟退幍陌蟹肿樱膳c其他途徑共同介導(dǎo)[8]。　　1.4 多藥耐藥相關(guān)蛋白基因(multidrug resistance associate protein,MRP)　　Cole等[9]在研究小細(xì)胞肺癌耐藥株H69AR(對(duì)阿霉素耐藥)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)MRP基因。近年來(lái)Kruh等[10]從白血病耐藥細(xì)胞株HL60R中所獲得的MRP2cDNA裝入到人pCEV27噬菌體質(zhì)粒嵌合體中，再轉(zhuǎn)染NIHP3T3細(xì)胞，用MTT法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)阿霉素50%抑制濃度IC50在轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞較轉(zhuǎn)染前升高2.7倍，對(duì)與阿霉素結(jié)構(gòu)不同的長(zhǎng)春堿、足葉乙甙也產(chǎn)生耐藥，可知MRP直接參與MDR。楊波[11]等通過(guò)檢測(cè)MRP蛋白的表達(dá), 發(fā)現(xiàn)SACC/DDP細(xì)胞的細(xì)胞漿中以及細(xì)胞膜上MRP蛋白的表達(dá)率很高可能是涎腺腺樣囊性癌細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥的機(jī)制所在。目前研究認(rèn)為MRP耐藥與mdr-1的基因3擴(kuò)增、mRNA和p-170膜蛋白（p-gp）表達(dá)升高有關(guān)，MRP可識(shí)別化療藥物，并與之形成耦合物，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低或分布改變，而發(fā)生腫瘤耐藥。　　1.5 蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)　　PKC是一種鈣磷脂依賴性蛋白激酶，參與細(xì)胞內(nèi)生物信息傳遞，表達(dá)與P-gp的功能有密切關(guān)系。具有MDR表型的腫瘤細(xì)胞中， PKC可通過(guò)促進(jìn)P-gp的磷酸化增強(qiáng)其藥泵功能，導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生。最近研究發(fā)現(xiàn)PKC抑制劑可以抑制胃癌細(xì)胞中P-gp的表達(dá)和逆轉(zhuǎn)其耐藥性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，可能對(duì)MDR1的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用[12]。　　1.6 caveolin　　caveolin是細(xì)胞膜呈歐米伽（Ω）樣內(nèi)陷的微結(jié)構(gòu)，直徑約為50～100nm。caveolin可以從細(xì)胞膜上分離出來(lái)，形成細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的膜小體。caveolin是特化的細(xì)胞膜微結(jié)構(gòu)域，它由其特異性的被覆蛋白caveolin及多種脂類分子和膜蛋白組成，在細(xì)胞外分子的內(nèi)化、信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)和膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中起著重要的作用。新近的研究表明，caveolin及其某些組成成分在腫瘤多藥耐藥細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并有可能參與了腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的形成。研究顯示，長(zhǎng)春堿誘導(dǎo)耐藥的卵巢癌細(xì)胞skvlb1和紫杉醇誘導(dǎo)耐藥的肺癌細(xì)胞 A549-T24顯著上調(diào)了caveolin-1的表達(dá)[13]。

中藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用 腫瘤細(xì)胞的耐藥性限制了化學(xué)藥物的治療效果，是化療失敗的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，90％以上接受化療的腫瘤患者的死亡與耐藥有關(guān)。根據(jù)腫瘤細(xì)胞的耐藥特點(diǎn)，耐藥可分為原藥耐藥(PDR)和多藥耐藥(MDR)兩大類。前者指僅對(duì)誘導(dǎo)藥物產(chǎn)生耐藥性而對(duì)其他藥物不產(chǎn)生交叉耐藥性；后者指腫瘤細(xì)胞對(duì)某種化療藥物產(chǎn)生耐藥性，對(duì)其他結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)、作用機(jī)理各異的化療藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性。 有關(guān)MDR的形成機(jī)制近年來(lái)已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)之一。并相繼開發(fā)出各種逆轉(zhuǎn)劑，但這類藥物毒副作用明顯。因此，人們開始從中草藥中尋求有效成分或復(fù)方以逆轉(zhuǎn)MDR，并已初見成果。 鈣通道阻滯 一些中藥如川芎、丹參、赤芍、大黃、桃仁、補(bǔ)骨脂、人參等具有鈣通道阻滯作用，我國(guó)學(xué)者受到鈣通道阻滯劑異搏定抗多藥耐藥作用的啟發(fā)，做了大量中藥逆轉(zhuǎn)MDR的研究。證實(shí)中藥鈣離子通道阻滯劑人參皂苷單體(Rb1)可以逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥細(xì)胞系(K-562／HHT)的多藥耐藥性，并呈劑量依賴性；雙芐基異喹啉類生物堿是具有鈣通道阻滯作用的中藥單體，在體外實(shí)驗(yàn)中有MDR逆轉(zhuǎn)活性，其作用機(jī)理與異搏定相似，均有膜調(diào)節(jié)作用。 漢防己甲素是一種類鈣拮抗劑，江蘇省鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院許文林等發(fā)現(xiàn)它在體外能提高柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿等殺滅白血病細(xì)胞的能力，抑制細(xì)胞的MDR特性；臨床試驗(yàn)也證明，漢防己甲素具有對(duì)化療藥物的增效作用，其作用機(jī)理可能是逆轉(zhuǎn)MDR，并能降低化療藥物引起的毒副作用。此外，也有報(bào)道顯示漢防己甲素逆轉(zhuǎn)MDR與細(xì)胞膜P-糖蛋白（P-gp）有關(guān)。 影響P-gp表達(dá)水平 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院田韌等觀察了42例被臨床判斷為對(duì)化療藥物不敏感的晚期胃癌患者。他們將這些患者隨機(jī)分為單純化療組、欖香烯乳聯(lián)合化療組及單純欖香烯乳治療組3組。結(jié)果表明，3組的緩解率不同，并且有顯著性差異，提示欖香烯乳能逆轉(zhuǎn)腫瘤的MDR。 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院胡凱文等證明浙貝母中的主要活性成分貝母乙素的鹽酸鹽在無(wú)細(xì)胞毒劑量下，能使阿霉素對(duì)P-gp過(guò)度表達(dá)的多藥耐藥細(xì)胞株的殺傷活性提高5倍，能降低細(xì)胞膜上P-gp的表達(dá)，增加胞內(nèi)化療藥濃度，而且其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于異搏定等。 其他 中國(guó)中醫(yī)研究院胡艷平等證實(shí)川芎嗪(TMP)具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR的作用。他們?cè)诮⒚顾?ADR)小鼠艾氏腹水癌(EAC)產(chǎn)生MDR的體內(nèi)模型基礎(chǔ)上，觀察到TMP和維拉帕米(VP)改變谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)活性，糾正MDR，但并不影響對(duì)化療敏感的細(xì)胞活性。用5，5-二硫?qū)ο趸郊姿?DTNB)直接法測(cè)定谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GST-Px)活性，結(jié)果顯示TMP與ADR合用能顯著降低EAC-／Adr內(nèi)GST-Px活性，并具有劑量依賴性。 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院梁蓉等發(fā)現(xiàn)在非細(xì)胞毒性范圍內(nèi)，TMP能增加腫瘤MDR細(xì)胞對(duì)多種化療藥物的敏感性。其逆轉(zhuǎn)效果與化療藥物種類有關(guān)。并推測(cè)TMP逆轉(zhuǎn)MDR機(jī)制主要是通過(guò)降低細(xì)胞凋亡相關(guān)基因bcl-2水平而促進(jìn)耐藥細(xì)胞凋亡；通過(guò)下調(diào)P-gp蛋白表達(dá)以增加細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度。 南京醫(yī)科大學(xué)的潘啟超等對(duì)粉防己堿、蝙蝠葛堿等進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，它們均能增加ADR對(duì)耐藥MCF-7／ADR細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，增加ADR在MCF-7／ADR細(xì)胞內(nèi)的積累，而對(duì)敏感的MCF-7細(xì)胞無(wú)影響；另有研究發(fā)現(xiàn)粉防己堿可逆轉(zhuǎn)MCF-7多藥耐藥細(xì)胞的抗凋亡作用。

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總結(jié)

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