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導(dǎo)讀

近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)所游書力團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種可見光促進(jìn)的吲哚衍生物分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成方法，可以極好的收率和立體選擇性得到環(huán)丁烷稠合的四環(huán)吲哚螺環(huán)(Scheme 1，底部)。該成果近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.8b12965)。

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多環(huán)吲哚衍生物存在于多種生物堿和生物活性分子中，吲哚衍生物的去芳構(gòu)化是快速構(gòu)建這類分子骨架的最直接途徑，如spiroindolenines、pyrroloindolines和furoindolines等(Scheme 1，頂部)。眾所周知，在吲哚的C3位進(jìn)行ipso-環(huán)化可以構(gòu)建各種假吲哚螺環(huán)；在C3位進(jìn)行Friedel-Crafts烷基化與外部親電試劑可觸發(fā)在C2位的環(huán)化得到稠合的二氫吲哚。然而，目前針對更前沿的目標(biāo)結(jié)構(gòu)如角四環(huán)螺環(huán)吲哚啉的催化方法尚不發(fā)達(dá)，已知的方法主要限于分子內(nèi)環(huán)化(Scheme 1，中間)。另一方面，環(huán)丁烷廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)用化學(xué)品中。然而，由于其高張力的存在，使得構(gòu)建環(huán)丁烷(特別是嵌入多環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)丁烷)充滿挑戰(zhàn)性。目前，通過光驅(qū)動的[2+2]環(huán)加成是構(gòu)建環(huán)丁烷的主要方法，但是可見光促進(jìn)的[2+2]環(huán)加成主要限于官能團(tuán)化烯烴如α,β-不飽和酮和羧酸衍生物，并且涉及芳香分子的相關(guān)反應(yīng)鮮有報(bào)道。近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)所游書力團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種可見光促進(jìn)的吲哚衍生物分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成方法，可以極好的收率和立體選擇性得到環(huán)丁烷稠合的四環(huán)吲哚螺環(huán)(Scheme 1，底部)。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

首先，作者以含吲哚環(huán)的末端烯烴1a'作為底物進(jìn)行了研究(Table 1)，但在可見光和常見光敏劑(Figure 1)催化下，均未發(fā)生預(yù)期的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)。實(shí)際上，1a′的T₁與基態(tài)(S₀)之間的能壘[ΔG(T₁-S₀)]為65.0 kcal/mol，超過了I-V的三重激發(fā)態(tài)能量(40.9-60.8 kcal/mol)。計(jì)算表明，通過在C2位引入苯基來延長吲哚環(huán)的C2=C3雙鍵的共軛體系，可以將ΔG(T₁?S₀)降至55.9 kcal/mol，并且在底物中進(jìn)一步引入吸電子基團(tuán)可以使ΔG(T₁?S₀)更小。自旋密度種群分析證實(shí)了T₁狀態(tài)下兩個(gè)自旋排列電子的穩(wěn)定效應(yīng)是由上述底物變化引起的(Figure 2)。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

因此，作者將1a確定為改進(jìn)的模型底物，并在24 W藍(lán)光LED和光敏劑IV或V的照射下，順利進(jìn)行了[2+2]環(huán)加成以適中產(chǎn)率(52-57％)得到預(yù)期產(chǎn)物2a。隨后，作者考察了反應(yīng)參數(shù)包括濃度、溶劑和光敏劑的負(fù)載量，并發(fā)現(xiàn)在V(4 mol %)存在下，于DCM/CH₃CN (3:1)的混合溶劑中以高稀釋濃度(0.01 M)條件進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率最佳(95％)。對照實(shí)驗(yàn)表明，在沒有可見光或光敏劑存在下未發(fā)生反應(yīng)。

在優(yōu)化條件下，作者探索了該反應(yīng)的適用范圍(Scheme 2)。在吲哚環(huán)上具有不同取代模式的底物都可以進(jìn)行反應(yīng)，并且引入吸電子基團(tuán)對反應(yīng)結(jié)果有益。在2-Ph的對位含有吸電子基團(tuán)的底物可以良好的收率(80-99％)得到角四環(huán)螺二氫吲哚；在對位含有給電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)效果較差(2b，20％)；在間位含有-OMe和-Me時(shí)，反應(yīng)效果較好(2h，75％; 2i，93％)。在2-Ph引入鄰位取代基后，由于空間位阻影響導(dǎo)致反應(yīng)效果較差(2j，27％;?2k，69％)。另外，在2-Ph吲哚的不同位置含有吸電子基團(tuán)的底物比含有給電子基團(tuán)的底物得到產(chǎn)物的產(chǎn)率更好。除丙二酸二甲酯外，還可以耐受其他連接基團(tuán)如二乙基、丙二酸二叔丁酯和N-Boc。含有2-酯基的底物反應(yīng)很好；引入N-吸電子保護(hù)基也可以提高反應(yīng)性[2m, N-Ac, 2-(o-MeC₆H₄), 96% vs 2l, <5%]，在沒有2-取代基也一樣(2y,?N-Ac, 79%；2z, N-COCF₃, 98%)。

?(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

該方法還可以耐受含有取代烯烴的底物(Scheme 3)，并且可以通過一步反應(yīng)快速構(gòu)建出具有三個(gè)連續(xù)季碳手性中心的高張力環(huán)丁烷稠合的角四環(huán)螺二氫吲哚(3，50％；4，58％)。此外，α,β-不飽和酮部分在這些條件下不是反應(yīng)性配偶體(5，<5％)。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

環(huán)丁烷稠合的四環(huán)螺二氫吲哚的轉(zhuǎn)化(Scheme 4)：利用三氟乙酸酐/Et₃N對2a進(jìn)行N-保護(hù)得到化合物6(88％)；用三氟乙酸對2v進(jìn)行脫N-Boc保護(hù)得到7(82％)，裸露出兩個(gè)NH易于進(jìn)一步衍生化；在150 ℃、LiCl/DMSO條件下對2y進(jìn)行單脫羧得到8(50％)。其中，6和8的結(jié)構(gòu)通過X射線晶體學(xué)分析確定。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

機(jī)理研究

作者嘗試通過實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究闡明這種[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的機(jī)理。首先，Stern-Volmer淬滅研究證實(shí)，光敏劑V的激發(fā)態(tài)易被底物1a淬滅(Figure 3)。通過循環(huán)伏安法實(shí)驗(yàn)測量了1a的氧化和還原電位(E_1/2^ox??= +1.16 V，E_1/2^red?= ?0.44 V, vs Ag/AgCl in MeCN)。將其與所用光敏劑的值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)氧化/還原電位(Figure 1)與反應(yīng)性(Table 1)之間無明顯相關(guān)性。 因此，該反應(yīng)可能不涉及光誘導(dǎo)的單電子轉(zhuǎn)移機(jī)制。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

另一方面，在2,5-二甲基己-2,4-二烯(三重態(tài)淬滅劑，1 eq.)存在下，反應(yīng)受到顯著抑制，這表明三重激發(fā)態(tài)中間體參與這種[2+2]環(huán)加成反應(yīng)。此外，底物的ΔG(T_1-S₀)值與去芳香化產(chǎn)物的分離產(chǎn)率具有相關(guān)性(Figure 2)，ΔG(T_1-S₀)值小于光敏劑的吲哚衍生物也順利反應(yīng)。可以確定的是，底物和光敏劑的ΔG(T_1-S₀)值之間的差異越大，觀察到預(yù)期產(chǎn)物的產(chǎn)率越高。通過DFT計(jì)算進(jìn)一步研究了反應(yīng)機(jī)理(Figure 4)。1a?(0.0 kcal/mol)被激發(fā)至其T₁態(tài)(56.0 kcal/mol)，兩個(gè)單電子主要位于吲哚環(huán)的C2和C3位，二者均可以通過尾對尾(TS1, 68.7 kcal/mol)或頭對頭(TS₁′, 72.9 kcal/mol)過渡態(tài)對末端烯烴進(jìn)攻產(chǎn)生螺[4.4] (INT1-T1, 55.1 kcal/mol)或橋接[5.3.0] (INT1′-T1, 54.7 kcal/mol)雙環(huán)中間體。在這兩種過渡態(tài)中，形成的C-C鍵的距離分別為2.26 ? (TS1)和2.24 ? (TS1′)。INT1-T1和INT1'分別可通過最小能量交叉點(diǎn)MECP1?(57.4 kcal/mol)和MECP2?(55.8 kcal/mol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的單重態(tài)對應(yīng)物(INT₁-OSS, 54.4 kcal/mol；INT₁′-OSS, 55.2 kcal/mol)。通過兩種自由基-自由基結(jié)合過渡態(tài)(TS2, 59.1 kcal/mol或TS2′, 55.8 kcal/mol)得到預(yù)期產(chǎn)物(2a，11.0 kcal/mol)，其能量遠(yuǎn)高于1a的能量，并且在加熱條件下(TS3, 80.7 kcal/mol)，?[2+2]環(huán)加成是能量禁止的；然而，[2+2]環(huán)加成在激發(fā)態(tài)容易進(jìn)行。尾對尾環(huán)化途徑的能壘僅為12.7 kcal/mol (TS1?對于1a-T1)，這表明了光致激發(fā)態(tài)反應(yīng)在開發(fā)新的去芳構(gòu)化中的巨大優(yōu)勢。此外，生成橋接[3.1.1]雙環(huán)產(chǎn)物iso-2a(52.3 kcal/mol)的反應(yīng)途徑是相當(dāng)不利的，通過頭對尾環(huán)化過渡狀態(tài)的嘗試均告失敗。

?(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

小結(jié)：游書力團(tuán)隊(duì)通過能量轉(zhuǎn)移機(jī)制開發(fā)了可見光促進(jìn)的含吲哚環(huán)的末端烯烴的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，可以在極其溫和的條件下以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的選擇性快速構(gòu)建出具有高度張力的環(huán)丁烷稠合的角四環(huán)螺二氫吲哚。此外，作者還通過組合實(shí)驗(yàn)研究和DFT計(jì)算探索了反應(yīng)機(jī)理和結(jié)構(gòu)-反應(yīng)性關(guān)系。?

撰稿人：爽爽的朝陽

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總結(jié)

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