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摘要：精神疾病在神經(jīng)生物學(xué)和臨床表征上存在異質(zhì)性，基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的疾病亞型識別有助于精神疾病的診斷和治療，本文報告了創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和重度抑郁障礙(MDD)兩種臨床相關(guān)亞型的識別，這兩種疾病亞型主要通過在額頂葉控制網(wǎng)絡(luò)（FPCN）和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)（DMN）中穩(wěn)定、有區(qū)分度的功能連接模式來建立。本文分析了四組PTSD和MDD患者數(shù)據(jù)集，在高密度靜息態(tài)腦電圖中重建信號，探究重建信號的能量包絡(luò)連接性特征（PEC），通過有監(jiān)督和無監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)確定疾病亞型，并表明這些疾病亞型在不同條件下記錄的獨(dú)立數(shù)據(jù)集之間是可轉(zhuǎn)移的。與健康對照組相比，功能連接差異較大的疾病亞型對PTSD的心理治療反應(yīng)較差，對MDD的抗抑郁藥物沒有反應(yīng)。在MDD數(shù)據(jù)集中，PTSD和MDD兩種臨床相關(guān)亞型對接受心理治療同時接受重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS)治療反應(yīng)相似。本文通過稀疏聚類的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法可能為基于連接組的診斷提供一個有效的解決方案。
一、背景介紹
精神病的診斷是根據(jù)一系列癥狀來定義的。例如，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)涉及一系列情緒、認(rèn)知和軀體癥狀，這些癥狀可能在一個人經(jīng)歷或目睹了一個對個人造成嚴(yán)重傷害或威脅的創(chuàng)傷事件后出現(xiàn)。同樣，重度抑郁癥(MDD)以持續(xù)的負(fù)面情緒為特征，通常與生理、心理或社會壓力來源有關(guān)。研究精神疾病神經(jīng)生物學(xué)的傳統(tǒng)方法遵循了這一診斷框架，通過病例對照研究，將所有精神疾病患者與健康個體進(jìn)行比較。然而，研究病例-對照組的差異可能會阻礙精神病學(xué)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和對精神病理生物學(xué)的理解，在當(dāng)前的臨床診斷定義中，患者和健康對照患者中存在高度的生物學(xué)異質(zhì)性，而這種生物異質(zhì)性對治療結(jié)果有重大影響，如何識別和復(fù)制能夠闡明這種異質(zhì)性的生物標(biāo)志物是一個長期的挑戰(zhàn)。本文試從高密度靜息態(tài)腦電圖（rsEEG）中重建源信號，并從重建的信號中提取功能包絡(luò)連接特征（PEC），從PEC特征中尋找生物標(biāo)志物。
研究主要目標(biāo)：描述PTSD和MDD的神經(jīng)生物學(xué)異質(zhì)性，通過稀疏聚類的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法，從靜息態(tài)腦電圖的功能包絡(luò)連接（rsEEG-PEC）中識別出生物標(biāo)志物，從而闡明精神病學(xué)在神經(jīng)生物學(xué)和臨床表征上的異質(zhì)性。
研究方法概覽
在四個獨(dú)立的數(shù)據(jù)集中進(jìn)行亞型分析，數(shù)據(jù)集包括兩個PTSD數(shù)據(jù)集和兩個MDD數(shù)據(jù)集。從一個PTSD數(shù)據(jù)集的rs-EEG中重建信號，從信號中提取PEC特征，根據(jù)PEC特征確定兩種穩(wěn)定且可復(fù)制的臨床相關(guān)亞型。然后在其他數(shù)據(jù)集上對發(fā)現(xiàn)的亞型進(jìn)行復(fù)制分析，探究數(shù)據(jù)集疾病亞型的可轉(zhuǎn)移性，最后探究發(fā)現(xiàn)的疾病亞型在不同的臨床干預(yù)下的反應(yīng)，分析亞型的臨床意義。
二、研究設(shè)計
數(shù)據(jù)集1：106名創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者和95名健康對照者（曾受創(chuàng)傷的健康參與者）的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙數(shù)據(jù)集；研究人員使用BrainAmp直流放大器(Brain Products)以5 kHz采樣率采集PTSD患者的腦電圖數(shù)據(jù)，模擬帶通濾波在0 - 1 kHz之間。按照標(biāo)準(zhǔn)的10-20系統(tǒng)，使用帶有64個Ag/AgCl電極的Easy EEG帽進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄。參考電極被固定在鼻尖上。在實(shí)驗過程中，參與者被安排坐在一張舒適的椅子上，并被要求保持清醒，完成兩個階段(閉上眼睛三分鐘和睜開眼睛三分鐘)，之后進(jìn)行腦電信號的預(yù)處理。
數(shù)據(jù)集2：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙135例患者，這些參與者是在北加州或新墨西哥州的退伍軍人事務(wù)診所的心理治療評估中，基于符合創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的臨床標(biāo)準(zhǔn)而招募的。采用 (EGI)放大器，以1 kHz采樣率和256個電極采集創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的腦電圖數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)記錄期間電極阻抗保持在50 KΩ以下。在實(shí)驗中，參與者坐在一張舒適的椅子上，并被要求保持清醒，完成兩個階段(10分鐘閉眼和10分鐘睜開眼)。靜息狀態(tài)的腦電圖預(yù)處理。記錄的rsEEG數(shù)據(jù)使用與PTSD研究數(shù)據(jù)集1中相同的方式處理。
數(shù)據(jù)集3：重度抑郁癥266例患者，在四個研究地點(diǎn):德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心(TX)、麻省總醫(yī)院(MG)、哥倫比亞大學(xué)(CU)和密歇根大學(xué)(UM)，根據(jù)機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)的方案，每個參與者都獲得了書面知情同意。rsEEG記錄了四個研究地點(diǎn)。在所有研究地點(diǎn)，都進(jìn)行了放大器校準(zhǔn)。實(shí)驗人員通過視頻會議演示了準(zhǔn)確的腦電圖帽放置和任務(wù)指令傳遞，試驗受試者腦電圖數(shù)據(jù)獲得了哥倫比亞腦電圖團(tuán)隊的認(rèn)證。rsEEG被記錄在4個2分鐘的區(qū)塊中(兩個閉著眼睛的區(qū)塊和兩個睜開眼睛的區(qū)塊)。參與者被要求保持靜止，盡量減少眨眼或眼球運(yùn)動，并在眼睛睜開的情況下注視中心呈現(xiàn)的十字。記錄的rsEEG數(shù)據(jù)使用與PTSD研究數(shù)據(jù)集1中相同處理。結(jié)果，在266例治療前腦電圖記錄的患者中，228例有可用的腦電圖數(shù)據(jù)可供分析。38例無法使用腦電圖記錄的患者主要表現(xiàn)為不良腦電圖通道過多、通道總功率過大。
數(shù)據(jù)集4：重度抑郁癥179例患者，179名患者來自荷蘭的三家門診精神保健診所。根據(jù)10-20電極國際系統(tǒng)，所有通道的采樣率為500赫茲。受試者被要求睜開眼睛，閉上眼睛，安靜地休息2分鐘。使用與數(shù)據(jù)集1同樣的方式處理記錄的rsEEG數(shù)據(jù)。
重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療：所有患者均接受了10 Hz到左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)或1 Hz到右側(cè)DLPFC的刺激方案的治療，或同時接受這兩種治療。
源定位PEC的計算：我們利用腦電源信號的源空間PEC特征作為分型分析的依據(jù)。PEC測量兩個腦電信號的功率包絡(luò)之間的相關(guān)性，表征任何一對大腦區(qū)域之間的振幅同步。在計算功率包絡(luò)線之前，正交化兩個腦電信號的分析時間序列，PEC消除了零相位延遲連接。
神經(jīng)生理學(xué)亞型識別：對于每個參與者，我們將所有八種條件（四個典型頻帶和睜眼/閉眼）提取的PEC特征結(jié)合起來，形成維度為465 × 8 = 3720的特征向量。如此大量的特征通常包括冗余信息，數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的真正潛在子類型可能只與部分PEC特征有關(guān)。為了在所有條件下自動確定最明顯的PEC特征，以更準(zhǔn)確地識別神經(jīng)生理亞型，我們利用了稀疏聚類算法，該算法實(shí)現(xiàn)聯(lián)合特征選擇和聚類分析。圖1說明了亞型識別的整個算法框架。

圖1 確定疾病亞型算法的框架

框架詳解：不同通道腦電圖信號首先通過帶通濾波成四個典型頻帶:theta (4-7 Hz)、alpha (8-12 Hz)、beta (13-30 Hz)和gamma (31-50 Hz)。通過源定位將通道空間腦電信號轉(zhuǎn)換為源空間信號。利用主成分分析將每個頂點(diǎn)處的三維估計源信號降化為主成分的一維時間序列。然后在每個頂點(diǎn)小波變換提取分析信號，在小波分析信號的基礎(chǔ)上計算各頂點(diǎn)的功率包絡(luò)信號，并對其他所有頂點(diǎn)進(jìn)行正交處理。PEC計算為每個頂點(diǎn)對的功率包絡(luò)之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，然后是Fisher的r-to-z變換。通過對所有對應(yīng)頂點(diǎn)對的PEC值進(jìn)行平均，進(jìn)一步提取PEC特征。然后使用稀疏聚類實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法來探索潛在重要的PEC生物標(biāo)志物，以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生理亞型。
三、結(jié)果
由于不同的頻帶和腦電圖靜息狀態(tài) (例如，睜眼和閉眼)可能攜帶不同的神經(jīng)生物學(xué)信息，哪種情況具有最豐富的特征用于亞型識別是先驗未知的。本文沒有單獨(dú)分析每個條件，采用稀疏聚類方法，通過最大化聚類間的不相似性和對PEC特征的稀疏性約束來實(shí)現(xiàn)同時的特征選擇和聚類。在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集(數(shù)據(jù)集1)上實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動的亞型識別，結(jié)合了所有8種腦電圖條件(睜眼/閉眼條件下的4個頻帶（theta, alpha, beta和gamma)的PEC特征，并將這些特征提交給稀疏聚類算法。如圖2a所示，所選PEC特征主要來自beta頻段和睜眼狀態(tài)，且兩種臨床相關(guān)亞型在額葉和后葉區(qū)域處具有較強(qiáng)的連通性差異(圖2b)。觀察圖2c的健康對照組對照組與亞型1、亞型2 的平均連通性，圖2c散點(diǎn)圖顯示，健康對照組和亞型1之間的平均連通性模式高度相似(r = 0.94, P < 10?5)，但健康對照組和亞型2之間的連通性較差(r = 0.44, P < 10?5)。

圖2 靜息態(tài)腦電圖功率包絡(luò)連接在PTSD數(shù)據(jù)庫中定義了兩種臨床相關(guān)亞型

圖3 兩種亞型的PEC差異

如圖3 （a,b）顯示，亞型1與亞型2相比，額葉皮質(zhì)與其他區(qū)域之間的PEC更強(qiáng)，而頂葉皮質(zhì)與其他區(qū)域之間的PEC更弱。圖2b是大腦連接差異(亞型1和亞型2)模式的可視化。PEC特征差異主要位于額頂控制網(wǎng)絡(luò)(FPCN)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)的區(qū)域。
圖4所示，為了測試數(shù)據(jù)集1發(fā)現(xiàn)的亞型是否可以復(fù)制，對135名PTSD患者（數(shù)據(jù)集2）進(jìn)行了相同的分析，數(shù)據(jù)集分為2個組，第一組是72名患者首次復(fù)制分析，第二組是63名患在第一組之后再分析，第二組可以進(jìn)一步復(fù)制第一組測試的臨床預(yù)測結(jié)果，使用相同的特征選擇過程，再次能夠產(chǎn)生兩個在beta波段和睜眼條件下的功能連通性具有較大差異，這與PTSD數(shù)據(jù)集1的結(jié)果一致，數(shù)據(jù)集2中兩個組可復(fù)制已識別的PEC亞型，數(shù)據(jù)集2的兩個組的亞型與數(shù)據(jù)集1中的亞型在功能連通性差異上具有高度相似的模式。

圖4 數(shù)據(jù)集2中兩個組復(fù)制已識別的PEC亞型
研究發(fā)現(xiàn)的亞型是否可以作為潛在的經(jīng)診斷的生物標(biāo)志物，圖5在重度抑郁患數(shù)據(jù)集上復(fù)制發(fā)現(xiàn)的亞型。觀察到兩個具有不同功能連接模式的亞型(圖5a-d)，這與在兩個創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果一致。

圖5 兩個MDD數(shù)據(jù)集中復(fù)制識別的PEC亞型
圖6所示，當(dāng)與其他數(shù)據(jù)集的亞型進(jìn)行比較時，觀察到亞型具有相似的PEC特征分布。

圖6 四個數(shù)據(jù)集的亞型的PEC特征分布

驗證數(shù)據(jù)集的疾病亞型的可傳遞性
從一個數(shù)據(jù)集的稀疏聚類分析中提出基于聚類質(zhì)心的模式分類器（cluster-centroid-basedclassifier）（使用來自β波段的PEC特征和睜眼條件)，然后應(yīng)用于另一個數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)，得到預(yù)測的類別標(biāo)簽。通過將預(yù)測的類別標(biāo)簽與從第二數(shù)據(jù)集的稀疏聚類分析中獲得的類別標(biāo)簽進(jìn)行比較來計算分類精度。(a)是在一個數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練，在另一個數(shù)據(jù)集上測試。（b）是在三個數(shù)據(jù)集上進(jìn)行訓(xùn)練，并在第四個數(shù)據(jù)集上進(jìn)行測試。結(jié)果顯示，分類準(zhǔn)確率平均為90.6%，在所有情況下均大于86%(圖7a)，我們在三個數(shù)據(jù)集上迭代訓(xùn)練分類器，并在第四個數(shù)據(jù)集上進(jìn)行測試，平均準(zhǔn)確率為89.9%，所有數(shù)據(jù)集均大于88%(圖7b)。這些結(jié)果表明，發(fā)現(xiàn)的亞型可在使用不同腦電圖設(shè)備、使用不同臨床診斷和不同的記錄時間獲得的獨(dú)立數(shù)據(jù)集之間轉(zhuǎn)移。

圖7 驗證數(shù)據(jù)集的亞型的可轉(zhuǎn)移性

這兩亞型在心理治療(針對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，抗抑郁藥物治療與安慰劑治療(針對MDD)的臨床結(jié)果方面有所不同。PTSD數(shù)據(jù)集2中的患者接受了PE或CPT治療，這是目前PTSD治療中可靠的治療方法。我們將數(shù)據(jù)集2分為兩組:72名患者用于初次亞型分析，63名參與者在首次分析后再次研究。使用創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙量表(CAPS)對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，在數(shù)據(jù)集2的第一個組患者在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的心理治療中，亞型1具有更好的治療結(jié)果。為了進(jìn)一步探究亞型對心理治療的反應(yīng)，我們對第二組進(jìn)行了創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙量表(CAPS)分析。與在第一個組中觀察到的一致，亞型1對心理治療的反應(yīng)明顯好于亞型2（圖6b)。

圖8 亞型對不同診斷和治療方式的反應(yīng)

MDD數(shù)據(jù)集3在腦電圖后隨即接受抗抑郁藥物舍曲林或安慰劑，在一項意向治療分析中，臨床評定抑郁嚴(yán)重程度的線性混合效應(yīng)模型(漢密爾頓抑郁評定量表(HAMD17))顯示，舍曲林藥物和安慰劑對這兩種亞型的反應(yīng)不同(圖8c)，具體來說，舍曲林對亞型1 的反應(yīng)明顯優(yōu)于安慰劑，對亞型2，舍曲林或安慰劑對亞型的反應(yīng)區(qū)別不大。進(jìn)一步測試了在接受心理治療同時接受重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療結(jié)果的亞型之間的差異（圖8d），數(shù)據(jù)集4進(jìn)行10 Hz到左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)或1 Hz到右側(cè)DLPFC的rTMS刺激，貝克抑郁量表(BDI)顯示，亞型對任一方案的rTMS方案反應(yīng)相似。
四、總結(jié)
本文采用稀疏聚類的數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法，從高密度靜息狀態(tài)腦電圖（rsEEG）中重建信號，從信號的功率包絡(luò)連接性（PEC）特征中識別出兩種穩(wěn)定且可復(fù)制的臨床相關(guān)亞型。在任何數(shù)據(jù)集，這兩種臨床相關(guān)亞型在基線時臨床嚴(yán)重程度方面沒有差異，但在不同的臨床干預(yù)之后亞型表現(xiàn)出差異性和相似性。本文提供了一種描述神經(jīng)生物異質(zhì)性的可推廣的方法，可能有助于神經(jīng)性疾病的診斷和治療。具體來說，所選PEC特征主要來自beta頻段和睜眼狀態(tài)，且兩種臨床相關(guān)亞型在額葉和后葉區(qū)域具有較強(qiáng)的連通性差異。亞型1與亞型2相比，額葉區(qū)有更強(qiáng)的β帶PEC，但頂葉區(qū)較弱的β帶PEC。亞型2對心理療法和抗抑郁藥物的反應(yīng)較弱，但我們的經(jīng)顱磁刺激試驗結(jié)果顯示亞型1和亞型2對兩種不同的經(jīng)顱磁刺激治療方案(左前額葉10hz和右前額葉1hz)的反應(yīng)相似。這表明相對于心理療法和抗抑郁藥物，神經(jīng)刺激可能是治療亞型2的一個很好的選擇。

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總結(jié)

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