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摘要：精神疾病在神經生物學和臨床表征上存在異質性，基于數據驅動的疾病亞型識別有助于精神疾病的診斷和治療，本文報告了創傷后應激障礙(PTSD)和重度抑郁障礙(MDD)兩種臨床相關亞型的識別，這兩種疾病亞型主要通過在額頂葉控制網絡（FPCN）和默認模式網絡內（DMN）中穩定、有區分度的功能連接模式來建立。本文分析了四組PTSD和MDD患者數據集，在高密度靜息態腦電圖中重建信號，探究重建信號的能量包絡連接性特征（PEC），通過有監督和無監督的機器學習確定疾病亞型，并表明這些疾病亞型在不同條件下記錄的獨立數據集之間是可轉移的。與健康對照組相比，功能連接差異較大的疾病亞型對PTSD的心理治療反應較差，對MDD的抗抑郁藥物沒有反應。在MDD數據集中，PTSD和MDD兩種臨床相關亞型對接受心理治療同時接受重復經顱磁刺激（rTMS)治療反應相似。本文通過稀疏聚類的數據驅動方法可能為基于連接組的診斷提供一個有效的解決方案。
一、背景介紹
精神病的診斷是根據一系列癥狀來定義的。例如，創傷后應激障礙(PTSD)涉及一系列情緒、認知和軀體癥狀，這些癥狀可能在一個人經歷或目睹了一個對個人造成嚴重傷害或威脅的創傷事件后出現。同樣，重度抑郁癥(MDD)以持續的負面情緒為特征，通常與生理、心理或社會壓力來源有關。研究精神疾病神經生物學的傳統方法遵循了這一診斷框架，通過病例對照研究，將所有精神疾病患者與健康個體進行比較。然而，研究病例-對照組的差異可能會阻礙精神病學生物標志物的發現和對精神病理生物學的理解，在當前的臨床診斷定義中，患者和健康對照患者中存在高度的生物學異質性，而這種生物異質性對治療結果有重大影響，如何識別和復制能夠闡明這種異質性的生物標志物是一個長期的挑戰。本文試從高密度靜息態腦電圖（rsEEG）中重建源信號，并從重建的信號中提取功能包絡連接特征（PEC），從PEC特征中尋找生物標志物。
研究主要目標：描述PTSD和MDD的神經生物學異質性，通過稀疏聚類的數據驅動方法，從靜息態腦電圖的功能包絡連接（rsEEG-PEC）中識別出生物標志物，從而闡明精神病學在神經生物學和臨床表征上的異質性。
研究方法概覽
在四個獨立的數據集中進行亞型分析，數據集包括兩個PTSD數據集和兩個MDD數據集。從一個PTSD數據集的rs-EEG中重建信號，從信號中提取PEC特征，根據PEC特征確定兩種穩定且可復制的臨床相關亞型。然后在其他數據集上對發現的亞型進行復制分析，探究數據集疾病亞型的可轉移性，最后探究發現的疾病亞型在不同的臨床干預下的反應，分析亞型的臨床意義。
二、研究設計
數據集1：106名創傷后應激障礙患者和95名健康對照者（曾受創傷的健康參與者）的創傷后應激障礙數據集；研究人員使用BrainAmp直流放大器(Brain Products)以5 kHz采樣率采集PTSD患者的腦電圖數據，模擬帶通濾波在0 - 1 kHz之間。按照標準的10-20系統，使用帶有64個Ag/AgCl電極的Easy EEG帽進行數據記錄。參考電極被固定在鼻尖上。在實驗過程中，參與者被安排坐在一張舒適的椅子上，并被要求保持清醒，完成兩個階段(閉上眼睛三分鐘和睜開眼睛三分鐘)，之后進行腦電信號的預處理。
數據集2：創傷后應激障礙135例患者，這些參與者是在北加州或新墨西哥州的退伍軍人事務診所的心理治療評估中，基于符合創傷后應激障礙的臨床標準而招募的。采用 (EGI)放大器，以1 kHz采樣率和256個電極采集創傷后應激障礙患者的腦電圖數據，在數據記錄期間電極阻抗保持在50 KΩ以下。在實驗中，參與者坐在一張舒適的椅子上，并被要求保持清醒，完成兩個階段(10分鐘閉眼和10分鐘睜開眼)。靜息狀態的腦電圖預處理。記錄的rsEEG數據使用與PTSD研究數據集1中相同的方式處理。
數據集3：重度抑郁癥266例患者，在四個研究地點:德克薩斯大學西南醫學中心(TX)、麻省總醫院(MG)、哥倫比亞大學(CU)和密歇根大學(UM)，根據機構審查委員會批準的方案，每個參與者都獲得了書面知情同意。rsEEG記錄了四個研究地點。在所有研究地點，都進行了放大器校準。實驗人員通過視頻會議演示了準確的腦電圖帽放置和任務指令傳遞，試驗受試者腦電圖數據獲得了哥倫比亞腦電圖團隊的認證。rsEEG被記錄在4個2分鐘的區塊中(兩個閉著眼睛的區塊和兩個睜開眼睛的區塊)。參與者被要求保持靜止，盡量減少眨眼或眼球運動，并在眼睛睜開的情況下注視中心呈現的十字。記錄的rsEEG數據使用與PTSD研究數據集1中相同處理。結果，在266例治療前腦電圖記錄的患者中，228例有可用的腦電圖數據可供分析。38例無法使用腦電圖記錄的患者主要表現為不良腦電圖通道過多、通道總功率過大。
數據集4：重度抑郁癥179例患者，179名患者來自荷蘭的三家門診精神保健診所。根據10-20電極國際系統，所有通道的采樣率為500赫茲。受試者被要求睜開眼睛，閉上眼睛，安靜地休息2分鐘。使用與數據集1同樣的方式處理記錄的rsEEG數據。
重復經顱磁刺激治療：所有患者均接受了10 Hz到左側背外側前額葉皮層(DLPFC)或1 Hz到右側DLPFC的刺激方案的治療，或同時接受這兩種治療。
源定位PEC的計算：我們利用腦電源信號的源空間PEC特征作為分型分析的依據。PEC測量兩個腦電信號的功率包絡之間的相關性，表征任何一對大腦區域之間的振幅同步。在計算功率包絡線之前，正交化兩個腦電信號的分析時間序列，PEC消除了零相位延遲連接。
神經生理學亞型識別：對于每個參與者，我們將所有八種條件（四個典型頻帶和睜眼/閉眼）提取的PEC特征結合起來，形成維度為465 × 8 = 3720的特征向量。如此大量的特征通常包括冗余信息，數據中出現的真正潛在子類型可能只與部分PEC特征有關。為了在所有條件下自動確定最明顯的PEC特征，以更準確地識別神經生理亞型，我們利用了稀疏聚類算法，該算法實現聯合特征選擇和聚類分析。圖1說明了亞型識別的整個算法框架。

圖1 確定疾病亞型算法的框架

框架詳解：不同通道腦電圖信號首先通過帶通濾波成四個典型頻帶:theta (4-7 Hz)、alpha (8-12 Hz)、beta (13-30 Hz)和gamma (31-50 Hz)。通過源定位將通道空間腦電信號轉換為源空間信號。利用主成分分析將每個頂點處的三維估計源信號降化為主成分的一維時間序列。然后在每個頂點小波變換提取分析信號，在小波分析信號的基礎上計算各頂點的功率包絡信號，并對其他所有頂點進行正交處理。PEC計算為每個頂點對的功率包絡之間的皮爾遜相關系數，然后是Fisher的r-to-z變換。通過對所有對應頂點對的PEC值進行平均，進一步提取PEC特征。然后使用稀疏聚類實現數據驅動的方法來探索潛在重要的PEC生物標志物，以發現神經生理亞型。
三、結果
由于不同的頻帶和腦電圖靜息狀態 (例如，睜眼和閉眼)可能攜帶不同的神經生物學信息，哪種情況具有最豐富的特征用于亞型識別是先驗未知的。本文沒有單獨分析每個條件，采用稀疏聚類方法，通過最大化聚類間的不相似性和對PEC特征的稀疏性約束來實現同時的特征選擇和聚類。在創傷后應激障礙發現數據集(數據集1)上實現數據驅動的亞型識別，結合了所有8種腦電圖條件(睜眼/閉眼條件下的4個頻帶（theta, alpha, beta和gamma)的PEC特征，并將這些特征提交給稀疏聚類算法。如圖2a所示，所選PEC特征主要來自beta頻段和睜眼狀態，且兩種臨床相關亞型在額葉和后葉區域處具有較強的連通性差異(圖2b)。觀察圖2c的健康對照組對照組與亞型1、亞型2 的平均連通性，圖2c散點圖顯示，健康對照組和亞型1之間的平均連通性模式高度相似(r = 0.94, P < 10?5)，但健康對照組和亞型2之間的連通性較差(r = 0.44, P < 10?5)。

圖2 靜息態腦電圖功率包絡連接在PTSD數據庫中定義了兩種臨床相關亞型

圖3 兩種亞型的PEC差異

如圖3 （a,b）顯示，亞型1與亞型2相比，額葉皮質與其他區域之間的PEC更強，而頂葉皮質與其他區域之間的PEC更弱。圖2b是大腦連接差異(亞型1和亞型2)模式的可視化。PEC特征差異主要位于額頂控制網絡(FPCN)和默認模式網絡(DMN)的區域。
圖4所示，為了測試數據集1發現的亞型是否可以復制，對135名PTSD患者（數據集2）進行了相同的分析，數據集分為2個組，第一組是72名患者首次復制分析，第二組是63名患在第一組之后再分析，第二組可以進一步復制第一組測試的臨床預測結果，使用相同的特征選擇過程，再次能夠產生兩個在beta波段和睜眼條件下的功能連通性具有較大差異，這與PTSD數據集1的結果一致，數據集2中兩個組可復制已識別的PEC亞型，數據集2的兩個組的亞型與數據集1中的亞型在功能連通性差異上具有高度相似的模式。

圖4 數據集2中兩個組復制已識別的PEC亞型
研究發現的亞型是否可以作為潛在的經診斷的生物標志物，圖5在重度抑郁患數據集上復制發現的亞型。觀察到兩個具有不同功能連接模式的亞型(圖5a-d)，這與在兩個創傷后應激障礙數據集中發現的結果一致。

圖5 兩個MDD數據集中復制識別的PEC亞型
圖6所示，當與其他數據集的亞型進行比較時，觀察到亞型具有相似的PEC特征分布。

圖6 四個數據集的亞型的PEC特征分布

驗證數據集的疾病亞型的可傳遞性
從一個數據集的稀疏聚類分析中提出基于聚類質心的模式分類器（cluster-centroid-basedclassifier）（使用來自β波段的PEC特征和睜眼條件)，然后應用于另一個數據集的數據，得到預測的類別標簽。通過將預測的類別標簽與從第二數據集的稀疏聚類分析中獲得的類別標簽進行比較來計算分類精度。(a)是在一個數據集上訓練，在另一個數據集上測試。（b）是在三個數據集上進行訓練，并在第四個數據集上進行測試。結果顯示，分類準確率平均為90.6%，在所有情況下均大于86%(圖7a)，我們在三個數據集上迭代訓練分類器，并在第四個數據集上進行測試，平均準確率為89.9%，所有數據集均大于88%(圖7b)。這些結果表明，發現的亞型可在使用不同腦電圖設備、使用不同臨床診斷和不同的記錄時間獲得的獨立數據集之間轉移。

圖7 驗證數據集的亞型的可轉移性

這兩亞型在心理治療(針對創傷后應激障礙，抗抑郁藥物治療與安慰劑治療(針對MDD)的臨床結果方面有所不同。PTSD數據集2中的患者接受了PE或CPT治療，這是目前PTSD治療中可靠的治療方法。我們將數據集2分為兩組:72名患者用于初次亞型分析，63名參與者在首次分析后再次研究。使用創傷后應激障礙量表(CAPS)對創傷后應激障礙嚴重程度進行評估，在數據集2的第一個組患者在創傷后應激障礙的心理治療中，亞型1具有更好的治療結果。為了進一步探究亞型對心理治療的反應，我們對第二組進行了創傷后應激障礙量表(CAPS)分析。與在第一個組中觀察到的一致，亞型1對心理治療的反應明顯好于亞型2（圖6b)。

圖8 亞型對不同診斷和治療方式的反應

MDD數據集3在腦電圖后隨即接受抗抑郁藥物舍曲林或安慰劑，在一項意向治療分析中，臨床評定抑郁嚴重程度的線性混合效應模型(漢密爾頓抑郁評定量表(HAMD17))顯示，舍曲林藥物和安慰劑對這兩種亞型的反應不同(圖8c)，具體來說，舍曲林對亞型1 的反應明顯優于安慰劑，對亞型2，舍曲林或安慰劑對亞型的反應區別不大。進一步測試了在接受心理治療同時接受重復經顱磁刺激（rTMS）治療結果的亞型之間的差異（圖8d），數據集4進行10 Hz到左側背外側前額葉皮層(DLPFC)或1 Hz到右側DLPFC的rTMS刺激，貝克抑郁量表(BDI)顯示，亞型對任一方案的rTMS方案反應相似。
四、總結
本文采用稀疏聚類的數據驅動的方法，從高密度靜息狀態腦電圖（rsEEG）中重建信號，從信號的功率包絡連接性（PEC）特征中識別出兩種穩定且可復制的臨床相關亞型。在任何數據集，這兩種臨床相關亞型在基線時臨床嚴重程度方面沒有差異，但在不同的臨床干預之后亞型表現出差異性和相似性。本文提供了一種描述神經生物異質性的可推廣的方法，可能有助于神經性疾病的診斷和治療。具體來說，所選PEC特征主要來自beta頻段和睜眼狀態，且兩種臨床相關亞型在額葉和后葉區域具有較強的連通性差異。亞型1與亞型2相比，額葉區有更強的β帶PEC，但頂葉區較弱的β帶PEC。亞型2對心理療法和抗抑郁藥物的反應較弱，但我們的經顱磁刺激試驗結果顯示亞型1和亞型2對兩種不同的經顱磁刺激治療方案(左前額葉10hz和右前額葉1hz)的反應相似。這表明相對于心理療法和抗抑郁藥物，神經刺激可能是治療亞型2的一個很好的選擇。

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總結

以上是生活随笔為你收集整理的Nature子刊：基于静息态EEG功能连接模式识别精神疾病亚型的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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