近年來，血氧水平依賴性磁共振腦功能成像(Blood oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI)技術得到極快的發(fā)展，除了與掃描硬件、掃描技術的進步有關外，更得力于以圖形圖像等計算機科學為核心的相關學科的支持：圖像數據的后處理技術成為fMRI中的關鍵環(huán)節(jié)

一、功能圖像數據的性質

功能磁共振數據包括解剖（結構）像和功能像兩類。解剖像采用高分辨的T1、T2及FSPGR三維成像方式。功能像的處理是fMRI數據處理的關鍵。因為腦皮層活動瞬息變化，相應要求足夠快的成像序列對某一個刺激任務造成的皮層活動進行記錄，并且要有對腦血氧代謝的產物——脫氧血紅蛋白產生的T2*縮短效應敏感，EPI(Echo planar Imaging)、FLASH(Fast Low Angle Shot)等序列可以滿足這兩個條件，現(xiàn)在大都采用EPI序列采集fMRI功能像。

EPI于頻率編碼上采用一系列反向梯度，通過一次激發(fā)產生建成一幅MR圖像的所有信號，基于小角度激發(fā)的GRE-EPI(Gradient echo- Echo planar Imaging)技術，在很短的TR時間內得到一系列（數幅至數十幅）圖像。每次采集得到的圖像組成一個腦體積(Volume)，相應要求在fMRI實驗組塊(Epoch/block Paradigm)設計時，每個組塊的時間必須為TR時間的整數倍。實際的血流動力相應是一個緩慢的過程，任務激發(fā)后信號經過一個小的下降期開始上升，4-8秒達到高峰然后緩慢下降，11-14秒恢復。在事件相關設計(Event-related Paradigm)時，如果不考慮兩（次）任務間的相互作用，需要保證間隔時間大于一次響應時間 。但也有研究顯示短的刺激間隔時間對統(tǒng)計結果并無多大影響 。（見圖1）。

EPI序列以極快的采集速度，在一個數分鐘的實驗(Session)中，產生數百至數千幅圖像，幾十個不同時間的腦體積成為EPI圖像的時間序列(Time-series Image)。快速以犧牲圖像的分辨率為代價，典型的EPI圖像采集矩陣為64×64，提高采集矩陣會延長采樣時間并且導致更嚴重的圖像幾何變形。除此之外，EPI序列圖像對外在磁場環(huán)境的影響十分敏感，微弱的BOLD信號會伴有大量的干擾成分。較突出的問題有：

掃描過程中的頭部運動的影響。雖然可以采取各種物理方法加以限制，但頭部的運動還是難以完全消除，其副作用遠不止于功能像與結構像疊加融合時的不匹配。頭部微小的運動會使激活體素位置改變而造成真正功能信號的改變，場強為1.5 Tesla時，BOLD信號本身只有0.5-2.0％，但通常兩個相鄰體素的信號差都大于10％，大腦邊緣的甚至達到70％。而且頭部運動可能是激活相關的規(guī)律性運動，將導致激活區(qū)的完全錯誤，嚴重影響實驗的結果。

易感性偽影。由于梯度磁場的高速切換產生的MR設備導體表面強度的渦流，人體頭部組織磁敏感性的差別，尤其是靠近副鼻竇等含有空氣的空腔時，導致局部磁場不均勻，將使重建的EPI圖像在相位編碼的方向上產生幾何變形，使功能區(qū)不準確。

掃描設備和生理運動產生的噪聲干擾，多屬高頻噪聲。生理運動包括呼吸、心跳等，特別是這些運動與任務相關時，對BOLD信號的檢出影響更大。同時，由于BOLD效應是血流調節(jié)，激活區(qū)域信號的改變速率有限，生理自發(fā)活動會引起熱噪聲和高時間頻率的波動、掃描硬件的不穩(wěn)可以產生低頻漂移。

N/2偽影或鬼影(N/2 ghosts)，由于不準確的采集時序和不均勻的靜磁場，k空間交替的回波呈獻一定的相位差，以方向相反頻率讀出梯度交替MR信號奇、偶回波的EPI序列，信號經傅立葉變換重建后出現(xiàn)沿相位編碼方向的成對假影。是EPI圖像質量受損的最大原因。

EPI圖像數據的大量、低分辨率及干擾因素嚴重等特點決定了（1）務必除去與BOLD信號相關的干擾信號，提高信噪比。（2）大量時間序列的四維EPI圖像，要通過轉化為三維的形式表現(xiàn)出來。（3）通過合適的算法把真正的BOLD信號提取出來。（4）低分辯率的功能像要與高分辨率的解剖像疊加融合，或配準到已知的空間解剖結構中加以表現(xiàn)。是fMRI數據處理和分析的主要任務。可分為數據的處理、分析和結果的呈示（見圖2）。

二、功能圖像數據的處理

校正(Re-alignment)。
頭部運動的校正是一個理想的單體 (Subject)單模態(tài)(Modality)配準，常基于剛體運動模型，迭代計算平移、旋轉參數，使參考圖像（通常為時間序列的第一幅）與后續(xù)序列圖像之間的不匹配程度最小化，實現(xiàn)所有時間序列圖像的配準。三維空間校正選用三個方向的平移與三個坐標軸的旋轉6個參數對頭部剛體模型進行描述；三維配準時還需要考慮每個腦體積中（TR時間內）頭部運動的影響，以二維配準方法分別校正每一幅圖像。Friston強調了基于自動回歸移動平均模型(Autoregistration Moving Average ,ARMA)的重要性，可以消除對象自旋激勵歷史中的運動影響。

此外還必需注意在EPI多層采集過程中，同腦體積中每層采集時間的輕微差異（數十毫秒）。在組塊設計實驗時，由于每個任務組塊時間持續(xù)時間較長（數秒至數十秒），可以不考慮這些時間差異；但在事件相關設計時，任務激發(fā)的時間性要求高，就必需對每層采集的不同時間差異進行校正，保證組成每個腦體積的數十層圖像在相同時間內完成。常采用Sinc 法插值。

通常每一個實驗采集數百至數千幅圖像，大量的數據使校正過程非常耗時，某些機器附帶商業(yè)軟件為了提高處理速度，達到實時效果，而舍棄此步驟。快速運動校正算法的開發(fā)對實時成像（Real-time imaging）十分有意義 。

配準(Registration)。低分辨率的EPI功能圖像經常需要疊加在高分辨率的解剖圖像上進行功能區(qū)的辨認，通過配準功能激活映射圖和解剖圖像實現(xiàn)。因Ghost效應及磁敏感效應導致EPI圖像的幾何及強度變形，需要對變形的圖像進行反卷積(Unwrapping)校正。這是一個單體多模態(tài)配準。J. Asbnrner等提出聯(lián)合頭部尺寸和形態(tài)的貝葉斯最大后估計量(Bayesian Maximum a posterior estimator, MAP)方法，利用中間圖像實現(xiàn)多種類型的功能數據和解剖數據的精確配準。但如果進行數據的空間歸一化，這些變形也都可解決。

歸一化(Normalize)。將檢測的功能激活區(qū)準確地映射到高分辯率的解剖結構圖上是fMRI可視化的關鍵，功能激活映射圖根本不含任何解剖信息，無法和解剖圖配準，但功能映射圖和功能圖像可共享同樣坐標系統(tǒng)，故可以先把功能圖像與解剖圖像配準，將得到的變換應用于功能映射圖與解剖像之間。把空間校正產生的平均圖像(Mean image)或配準好的解剖圖像與預先設計好的標準解剖空間的模板圖像(Template image)的卷積參數應用于每一個斷層圖像(Slice image)。這樣就可以保證不同樣本、不同模態(tài)的圖像數據在相同的坐標系統(tǒng)進行評價。對于單樣本分析，可以不歸一化到標準空間，而是到單獨創(chuàng)建的模板上；對于腦占位或梗塞等腦結構明顯受損的樣本圖像，務必不能歸一化到正常的模板上，自動算法的線性和非線性轉換過程中會抹除所有受損部位的特有信息，使歸一失敗，對于這樣的樣本，除了用單獨創(chuàng)建的模板外，還可以采用有償函數遮蓋（Cost-function Masking）技術對病變部位進行遮蓋處理，然后再歸一化到標準空間中以資比較 。歸一化的本質是一個多體多模態(tài)配準。

Talairach and Tournoux系統(tǒng)是最經典的標準解剖系統(tǒng) ，數據來自于實體解剖，Talairach and Tournoux系統(tǒng)和Brodmann’s分區(qū)之間的對應關系現(xiàn)在已頗為詳知，文獻資料十分豐富。加大拿McGill 大學Montreal Neurological Institute建立的MNI系統(tǒng)，采用305例正常人的MR腦掃描，經過映射到Talairach and Tournoux獲得，如著名的軟件SPM99，標準模板即采用MNI系統(tǒng)。MNI系統(tǒng)尚無與Brodmann’s分區(qū)的對應信息資料，MNI系統(tǒng)腦模較Talairach and Tournoux系統(tǒng)稍大，雖然有的使用者把二者對等使用，但最好采取一定的方法進行坐標點互換 。

由于全局的腦血流改變以及掃描硬件不穩(wěn)定，時間序列圖像的平均圖像的平均信號強度隨時間發(fā)生與功能活動無關的改變，使得每次刺激的響應不在同一水平，減少了統(tǒng)計檢測功能激活信息效果。需要調整每一副圖像使其平均值等于全局的平均值，即時間序列的歸一化。

平滑(Smooth)。

對于硬件不穩(wěn)及生理運動產生的干擾信號，可以通過平滑消除：空間平滑減小MR圖像隨機噪聲、提高信噪比與功能激活數據的檢測能力。通過將fMRI數據與一個三維高斯函數進行卷積積分形成一個濾波器，濾波器的平滑范圍可用高斯核(Gaussian kernel)的全寬半高(FWHM)來表示。理論上高斯核應該與反應區(qū)的尺度一樣，但要保證高斯核一定要大于一個體素的尺度，否則將造成數據再采樣，使內在分辯下降。信噪比較低時，采用較寬的濾波器，檢測到的激活區(qū)覆蓋較大的范圍。多樣本對比的樣本間分析時， FWHM也要大一些（8mm），以使各樣本數據能夠投射到共同的功能解剖像上，減少樣本間差異。濾波器雖然可以有效地濾掉特定頻率的噪聲，也會犧牲一部分頻率相當的真正BOLD信號。

對于時間序列信號的低頻漂移，可以采用與BOLD信號波形相似的濾波器（FWHM＝2.8mm），對每個體素的時間序列進行時間平滑；如果用短TR采集功能像，可用頻帶抑制或最小均方適應濾波器去除與呼吸心跳相關的生理噪聲。提高反應體素時間過程的信噪比，增加統(tǒng)計檢測信號的能力。

此外，雖然真正的BOLD信號主要源于激活腦組織的毛細血管中的血氧代謝的貢獻，但由于大血管的流空流入效應，在非激活區(qū)也有大量的脫氧血紅蛋白流入，造成信號增高，稱為“流入性偽影”，出現(xiàn)在較多引流靜脈的皮層區(qū)域。低場強機器的偽信號更嚴重，提高場強可以減少這種大血管效應，SE-EPI序列也可以減少流入效應，對于單層EPI成像，通過增加射頻翻轉脈沖的作用時間可以限制血流敏感性。但多層EPI則無法滿足每層足夠長的翻轉脈沖時間。有學者通過加權各種組織的統(tǒng)計參數圖T對比來減少其影響 。

三、功能數據的分析

在數據預處理之后，采用適當的算法把真正的代表激活的象素提取出來，即功能數據的分析。在最先的fMRI研究中 ，僅采用圖像相減的簡單方法來演示任務依賴的腦區(qū)域。這是基于心理學的Pure insertion假說的認知相減(Cognition Subtraction)原理，用任務狀態(tài)的圖像減去控制狀態(tài)的圖像，差值圖像高的灰度值反應的就是任務產生的有效活動區(qū)。這種方法對判別活動和非活動體素的閾值設置太過草率，并且對運動相關的效應以及其它未知原因干擾特別敏感。更可靠的腦圖是采用參數和非參數檢驗的方法。
常用的有零假設t檢驗，基于每個體素計算，加權平均信號差異，t值大于設定的閾值（如p=0.05）的體素認為是激活，常以偽彩的形式表現(xiàn)出來。相關系數法腦圖中，每個體素都與線性交叉相關系數r值有關，此系數表示時間序列的體素信號強度與參考函數的相關性，測定的是時間序列過程中體素的灰階值與期望的氧代謝反應間的關系，相關性大于設定閾值的體素認為是激活。此外還有F檢驗，z檢驗等。從統(tǒng)計的觀點來看，這些參數檢驗可以認為是廣義線性模型(General Linear Model ,GLM)的特例。GLM是由K.J. Friston和其同事用作PET數據處理時開發(fā)的一個標準的統(tǒng)計工具，可以將所有感興趣和非感興趣的因素都包含于設計矩陣，如果能夠充分考慮時間序列間的時間空間自相關，可以用于fMRI數據的分析。

假設檢驗時，首先構建關于某一統(tǒng)計量的統(tǒng)計參數映射圖，計算每個體素反應的時間過程與參考函數之間的線性相關系，根據檢驗的顯著性水平確定一個閾值，對零假設進行檢驗，通過閾值化統(tǒng)計參數映射圖判別激活與非激活。構建統(tǒng)計映射參數圖時，重要的是每個體素的灰度水平時間過程與期望的血流動力函數相似程度。通常選用血流動力相應的脈沖函數與一個理想的on-off函數的卷積積分作為參考函數，所以準確地建立血流動力相應模型十分重要。目前已提出多種建立血流動力相應模型的方法。如Bandettini的傅立葉頻譜分析技術、Bullmore的正、余弦波的線性組合擬合實驗數據等。

上述方法最主要的問題是如何選擇閾值分隔統(tǒng)計參數映射圖，來確定激活與非激活體素。確定合適的未校正的單象素顯著性閾值非常困難，低的閾值可以增加激活檢出的敏感性，但將非激活區(qū)作為激活區(qū)的可能性增大，增加檢測結果的假陽性率。并且GLM方法對每個體素進行假設檢驗，變成多假設(Multiple Comparisons)檢驗，總體腦體素的檢驗將導致更多錯誤率。為了控制假陽性，常用Boferroni法校正，但過于保守，導致檢出率下降。采用高斯隨機理論(Gaussian Random Field)，可以保證體素以上水平多假設時假陽性的發(fā)生，需要采用相同高斯核對圖像進行平滑，以保證數據逼進高斯分布。對這樣的數據，K.J. Friston提出檢驗的等級理論，可分為集合(Set)水平、聚類(Cluster)水平和體素(Voxel)水平，雖然增強了統(tǒng)計能力，但降低了空間分布特性。也可認為真正激活的體素相鄰聚類的超過閾值的可能性也較大，用聯(lián)合強度閾值與聚類尺寸閾值分隔統(tǒng)計參數映射圖法，在降低假陽性發(fā)生的同時又不降低統(tǒng)計能力。蒙特卡羅仿真技術不需很多假設，但較耗時。

前面提到的體素依賴方法只適用于時間參數已明確知道的任務設計的實驗數據分析，對于未知刺激任務時間的實驗，如睡眠、癲癇放電等自發(fā)生理活動的數據分析時，將無法應用。這類實驗的數據可采用主成分分析(Principal Component Analysis, PCA)和獨立成分分析(Independent Component Analysis, ICA)等多變量分析，將fMRI數據分解成正交的空間成分或具有不同時間過程的獨立的成分，提取包含于時間序列圖像中的功能信息，不需要任何血流動力學響應的時間過程數據及皮層幅度的先驗假設，其實驗設計也就無需依賴任何實驗模型（如組塊或事件相關）。 故體素依賴的單變量方法又稱模式驅動(paradigm driven)，相應多變量分析稱數據驅動(data driven)分析模式。PCA通過檢測隨實驗條件變化的開始一部分空間特征模式的時間形式，確定與反應有關的功能系統(tǒng)的分布特征，側重于描述功能系統(tǒng)的分布而不是定位，用于探索各功能區(qū)之間的相互聯(lián)系。ICA通過提取一系列空間獨立的空間模型，相比PCA更側重空間定位，最適合于探索一個新假說模型的發(fā)生而非已知假設的檢驗。如fMRI對藥物作用、睡眠、饑餓感的中樞機制研究等 ，近來有把時間聚類分析(Temporal Clustering Analysis) 用于無EEG聯(lián)合的癲癇灶定位研究中 。PCA和ICA的缺點是對于大部分的不同成分的數據相關性難以給出一個生理解釋。

四、功能磁共振數據可視化方法

fMRI數據經過處理和分析，以直觀的形式表現(xiàn)出來，以方便結果觀察和引用。除了解剖像與映射參數圖疊加外，還可采用大腦皮層重建，提供關于大腦皮層表面解剖結構和幾何特性，依此對反應的功能區(qū)進行皮層定位。對標準T1解剖像進行灰白質及腦脊液成分分隔(Segment)，行皮層解剖重建。在功能磁共振的視網膜腦圖(Retinotopic map)技術中 ，把枕葉的腦溝腦回結構展開，在平面圖像上進行評價。有許多重建方法，如基于體素方、2D輪廓重建方法等，重要的是保持皮層的解剖拓撲結構。

現(xiàn)在普遍采用Brodmann’s 分區(qū)對腦功能區(qū)定位，由于腦皮層結構的特異性，除了初級運動及感覺皮層區(qū)域較恒定外，其它功能區(qū)與解剖關系之間變異普遍存在，除非對神經解剖以及Talairach and Tournoux系統(tǒng)很熟悉，一般都難以在肉眼下對反應區(qū)進行功能定位。如前所述，把個體腦圖歸一化標準腦結構之后，就可以方便地對反應區(qū)坐標點按Brodmann’s分區(qū)進行確認，也有專業(yè)的軟件自動處理 。

以上簡單介紹了fMRI數據處理與分析的原理及方法。這些步驟的實現(xiàn)均靠軟件根據不同算法完成。專業(yè)軟件多種多樣，但方法和步驟都基本相同。國際較為通用的功能影像軟件有綜合的處理分析軟件，如英國倫敦大學神經影像科學系Wellcome實驗室的SPM(Statistical Parametric Mapping)系列軟件以及MCW AFNI(Medical College of Wisconsin Analysis of Functional Neuroimages)軟件等。以及專項功能處理的軟件，如圖像瀏覽、格式轉換的MRIcro軟件

(http://www.psychology.nottingham.ac.uk/staff/cr1/mricro.html)、運動校正的AIR軟件(http://bishopw.loni.ucla.edu/AIR3/)等。很多是開放的免費軟件，可以在相關的網站上查詢下載

總結

以上是生活随笔為你收集整理的FMRI数据分析与处理的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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