一、背景介紹

乳腺癌是目前世界上最常見，致死率較高的癌癥之一。乳腺癌的發(fā)展與雌激素受體密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體α亞型（Estrogen receptors alpha, ERα）在不超過10%的正常乳腺上皮細(xì)胞中表達(dá)，但大約在50%-80%的乳腺腫瘤細(xì)胞中表達(dá)；而對ERα基因缺失小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ERα確實(shí)在乳腺發(fā)育過程中扮演了十分重要的角色。目前，抗激素治療常用于ERα表達(dá)的乳腺癌患者，其通過調(diào)節(jié)雌激素受體活性來控制體內(nèi)雌激素水平。因此，ERα被認(rèn)為是治療乳腺癌的重要靶標(biāo)，能夠拮抗ERα活性的化合物可能是治療乳腺癌的候選藥物。比如，臨床治療乳腺癌的經(jīng)典藥物他莫昔芬和雷諾昔芬就是ERα拮抗劑。

目前，在藥物研發(fā)中，為了節(jié)約時間和成本，通常采用建立化合物活性預(yù)測模型的方法來篩選潛在活性化合物。具體做法是：針對與疾病相關(guān)的某個靶標(biāo)（此處為ERα），收集一系列作用于該靶標(biāo)的化合物及其生物活性數(shù)據(jù)，然后以一系列分子結(jié)構(gòu)描述符作為自變量，化合物的生物活性值作為因變量，構(gòu)建化合物的定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR）模型，然后使用該模型預(yù)測具有更好生物活性的新化合物分子，或者指導(dǎo)已有活性化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

一個化合物想要成為候選藥物，除了需要具備良好的生物活性（此處指抗乳腺癌活性）外，還需要在人體內(nèi)具備良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性，合稱為ADMET（Absorption吸收、Distribution分布、Metabolism代謝、Excretion排泄、Toxicity毒性）性質(zhì)。其中，ADME主要指化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，描述了化合物在生物體內(nèi)的濃度隨時間變化的規(guī)律，T主要指化合物可能在人體內(nèi)產(chǎn)生的毒副作用。一個化合物的活性再好，如果其ADMET性質(zhì)不佳，比如很難被人體吸收，或者體內(nèi)代謝速度太快，或者具有某種毒性，那么其仍然難以成為藥物，因而還需要進(jìn)行ADMET性質(zhì)優(yōu)化。為了方便建模，本試題僅考慮化合物的5種ADMET性質(zhì)，分別是：1）小腸上皮細(xì)胞滲透性（Caco-2），可度量化合物被人體吸收的能力；2）細(xì)胞色素P450酶（Cytochrome P450, CYP）3A4亞型（CYP3A4），這是人體內(nèi)的主要代謝酶，可度量化合物的代謝穩(wěn)定性；3）化合物心臟安全性評價（human Ether-a-go-go Related Gene, hERG），可度量化合物的心臟毒性；4）人體口服生物利用度（Human Oral Bioavailability, HOB），可度量藥物進(jìn)入人體后被吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)的藥量比例；5）微核試驗(yàn)（Micronucleus，MN），是檢測化合物是否具有遺傳毒性的一種方法。

二、數(shù)據(jù)集介紹及建模目標(biāo)

本試題針對乳腺癌治療靶標(biāo)ERα，首先提供了1974個化合物對ERα的生物活性數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)包含在文件“ERα_activity.xlsx”的training表（訓(xùn)練集）中。training表包含3列，第一列提供了1974個化合物的結(jié)構(gòu)式，用一維線性表達(dá)式SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System簡化分子輸入線輸入系統(tǒng)）表示；第二列是化合物對ERα的生物活性值（用IC50表示，為實(shí)驗(yàn)測定值，單位是nM，值越小代表生物活性越大，對抑制ERα活性越有效）；第三列是將第二列IC50值轉(zhuǎn)化而得的pIC50（即IC50值的負(fù)對數(shù)，該值通常與生物活性具有正相關(guān)性，即pIC50值越大表明生物活性越高；實(shí)際QSAR建模中，一般采用pIC50來表示生物活性值）。該文件另有一個test表（測試集），里面提供有50個化合物的SMILES式。

其次，在文件“Molecular_Descriptor.xlsx”的training表（訓(xùn)練集）中，給出了上述1974個化合物的729個分子描述符信息（即自變量）。其中第一列也是化合物的SMILES式（編號順序與上表一樣），其后共有729列，每列代表化合物的一個分子描述符（即一個自變量）。化合物的分子描述符是一系列用于描述化合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)特征的參數(shù)，包括物理化學(xué)性質(zhì)（如分子量，LogP等），拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征（如氫鍵供體數(shù)量，氫鍵受體數(shù)量等），等等。關(guān)于每個分子描述符的具體含義，請參見文件“分子描述符含義解釋.xlsx”。同樣地，該文件也有一個test表，里面給出了上述50個測試集化合物的729個分子描述符。

最后，在關(guān)注化合物生物活性的同時，還需要考慮其ADMET性質(zhì)。因此，在文件“ADMET.xlsx”的training表（訓(xùn)練集）中，提供了上述1974個化合物的5種ADMET性質(zhì)的數(shù)據(jù)。其中第一列也是表示化合物結(jié)構(gòu)的SMILES式（編號順序與前面一樣），其后5列分別對應(yīng)每個化合物的ADMET性質(zhì)，采用二分類法提供相應(yīng)的取值。Caco-2：‘1’代表該化合物的小腸上皮細(xì)胞滲透性較好，‘0’代表該化合物的小腸上皮細(xì)胞滲透性較差；CYP3A4：‘1’代表該化合物能夠被CYP3A4代謝，‘0’代表該化合物不能被CYP3A4代謝；hERG：‘1’代表該化合物具有心臟毒性，‘0’代表該化合物不具有心臟毒性；HOB：‘1’代表該化合物的口服生物利用度較好，‘0’代表該化合物的口服生物利用度較差；MN：‘1’代表該化合物具有遺傳毒性，‘0’代表該化合物不具有遺傳毒性。同樣地，該文件也有一個test表，里面提供有上述50個化合物的SMILES式（編號順序同上）。

**建模目標(biāo)：**根據(jù)提供的ERα拮抗劑信息（1974個化合物樣本，每個樣本都有729個分子描述符變量，1個生物活性數(shù)據(jù)，5個ADMET性質(zhì)數(shù)據(jù)），構(gòu)建化合物生物活性的定量預(yù)測模型和ADMET性質(zhì)的分類預(yù)測模型，從而為同時優(yōu)化ERα拮抗劑的生物活性和ADMET性質(zhì)提供預(yù)測服務(wù)。

三、需解決問題

問題1. 根據(jù)文件“Molecular_Descriptor.xlsx”和“ERα_activity.xlsx”提供的數(shù)據(jù)，針對1974個化合物的729個分子描述符進(jìn)行變量選擇，根據(jù)變量對生物活性影響的重要性進(jìn)行排序，并給出前20個對生物活性最具有顯著影響的分子描述符（即變量），并請詳細(xì)說明分子描述符篩選過程及其合理性。

問題2. 請結(jié)合問題1，選擇不超過20個分子描述符變量，構(gòu)建化合物對ERα生物活性的定量預(yù)測模型，請敘述建模過程。然后使用構(gòu)建的預(yù)測模型，對文件“ERα_activity.xlsx”的test表中的50個化合物進(jìn)行IC50值和對應(yīng)的pIC50值預(yù)測，并將結(jié)果分別填入“ERα_activity.xlsx”的test表中的IC50_nM列及對應(yīng)的pIC50列。

問題3. 請利用文件“Molecular_Descriptor.xlsx”提供的729個分子描述符，針對文件“ADMET.xlsx”中提供的1974個化合物的ADMET數(shù)據(jù)，分別構(gòu)建化合物的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN的分類預(yù)測模型，并簡要敘述建模過程。然后使用所構(gòu)建的5個分類預(yù)測模型，對文件“ADMET.xlsx”的test表中的50個化合物進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)測，并將結(jié)果填入“ADMET.xlsx”的test表中對應(yīng)的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN列。

問題4. 尋找并闡述化合物的哪些分子描述符，以及這些分子描述符在什么取值或者處于什么取值范圍時，能夠使化合物對抑制ERα具有更好的生物活性，同時具有更好的ADMET性質(zhì)（給定的五個ADMET性質(zhì)中，至少三個性質(zhì)較好）。

附件：

附件一：ERα_activity.xlsx
附件二：Molecular_Descriptor.xlsx
附件三：分子描述符含義解釋.xlsx
附件四：ADMET.xlsx

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的2021年中国研究生数学建模竞赛D题——抗乳腺癌候选药物的优化建模的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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