原標(biāo)題：量子化學(xué)計(jì)算在反應(yīng)機(jī)理確證中的應(yīng)用

反應(yīng)機(jī)理在有機(jī)化學(xué)上具有重要的意義。通過(guò)反應(yīng)機(jī)理，可以(1)尋找有機(jī)反應(yīng)的規(guī)律，以優(yōu)化反應(yīng)效率，提高反應(yīng)產(chǎn)率；(2)設(shè)計(jì)新的反應(yīng)，以擴(kuò)展反應(yīng)的使用范圍等等。完整的反應(yīng)機(jī)理通常需要考慮鍵的斷裂和生成以及對(duì)應(yīng)的過(guò)渡態(tài)的形成，有時(shí)還需要考慮到催化劑、反應(yīng)的立體化學(xué)等。目前，實(shí)驗(yàn)上雖然可以對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行一定的確證，但卻很難確證反應(yīng)過(guò)程中的過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)。近年來(lái)，隨著量子化學(xué)計(jì)算的發(fā)展，密度泛函理論DFT技術(shù)已經(jīng)成為確證有機(jī)反應(yīng)機(jī)理的一種有力手段。接下來(lái)，本文將選取兩個(gè)實(shí)例來(lái)說(shuō)明量子化學(xué)計(jì)算在反應(yīng)機(jī)理確證中的應(yīng)用。

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量子化學(xué)計(jì)算確證安息香縮合反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理

安息香縮合反應(yīng)的催化循環(huán)中包含兩步親核加成過(guò)程(如圖1所示)，即卡賓加成和碳-碳鍵形成過(guò)程。在此過(guò)程中，親核試劑轉(zhuǎn)移部分電子給親電試劑，使得親核試劑帶部分正電荷，而親電試劑帶部分負(fù)電荷。因此原位產(chǎn)生的酸就能通過(guò)氫鍵與親電試劑(苯甲醛)的氧作用，就能中和親電試劑所帶的負(fù)電荷，從而降低活化能壘。

圖1. 安息香縮合反應(yīng)的機(jī)理

圖片來(lái)源于J. Am. Chem. Soc.

DFT計(jì)算方法被用于計(jì)算上述反應(yīng)機(jī)理。圖2給出了以自由卡賓2為起點(diǎn)的安息香縮合反應(yīng)的勢(shì)能曲線。以三甲胺為堿的計(jì)算結(jié)果與Leeper對(duì)噻唑鹽和三乙胺催化的安息香縮合的動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)在定性上相符合。去質(zhì)子化和碳-碳鍵加成的能壘分別為23.9和20.1 kcal/mol，這也與實(shí)驗(yàn)上估計(jì)這兩步都是部分的決速步驟相一致；質(zhì)子化的中間體4TMA在勢(shì)能面上以勢(shì)井存在，這也就解釋了為什么實(shí)驗(yàn)上能檢測(cè)到質(zhì)子化的中間體；中間體4TMA的自由能比Breslow中間體5要低10.4 kcal/mol，這也與實(shí)驗(yàn)上估計(jì)的6 kcal/mol接近。

對(duì)勢(shì)能曲線進(jìn)一步分析，可以發(fā)現(xiàn)酸和堿在催化過(guò)程中起到了質(zhì)子傳遞的作用，可以把酸對(duì)反應(yīng)勢(shì)能面的影響分為兩個(gè)階段。第一個(gè)階段為2→5，即卡賓與苯甲醛加成形成Breslow 中間體的過(guò)程(卡賓加成)，該過(guò)程適用于任何氮雜環(huán)卡賓催化的極性反轉(zhuǎn)反應(yīng)。在此過(guò)程中，酸降低了卡賓與苯甲醛加成的過(guò)渡態(tài)的能量，同時(shí)還通過(guò)質(zhì)子化-去質(zhì)子化的過(guò)程降低了質(zhì)子遷移的能壘。第二個(gè)階段為5→7，即Breslow中間體與另一分子苯甲醛加成形成產(chǎn)物的過(guò)程(碳-碳鍵形成)。在此過(guò)程中，酸起到了相似的作用，但由于Breslow中間體本來(lái)就含有較活潑的質(zhì)子，酸的影響弱于第一個(gè)階段。這里所給的例子是分子間的反應(yīng)，碳-碳鍵形成的反應(yīng)能壘高于卡賓加成，酸對(duì)整體勢(shì)能面的總能壘的影響不是很明顯，所以對(duì)于這類反應(yīng)，強(qiáng)堿和弱堿條件沒(méi)有明顯差別。而對(duì)于碳-碳鍵形成的反應(yīng)能壘低于卡賓加成的反應(yīng)，如分子內(nèi)的反應(yīng)或強(qiáng)親電試劑的反應(yīng)，酸對(duì)整體勢(shì)能面的總能壘的影響較大，該類反應(yīng)更趨向于在弱堿條件(對(duì)應(yīng)于強(qiáng)的共軛酸)下發(fā)生。

圖2. 安息香縮合反應(yīng)的勢(shì)能圖。所給能量為相對(duì)自由能(kcal/mol)和電子能量(括號(hào)中，kcal/mol)

圖片來(lái)源于J. Am. Chem. Soc.

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量子化學(xué)計(jì)算確證鋅催化的炔烴氧化/碳-氫官能團(tuán)化的反應(yīng)機(jī)理

金屬卡賓是一種多功能的活性中間體，廣泛涉及于各種合成轉(zhuǎn)化。傳統(tǒng)制備金屬卡賓的方法往往依賴于重氮化合物或相關(guān)衍生物的分解。然而，重氮化合物通常具有危險(xiǎn)性和潛在的爆炸性。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)，金催化分子內(nèi)或分子間的炔烴氧化可以獲得α-羰基金屬卡賓。其中，分子間氧化策略顯然更為靈便具有更高的合成學(xué)意義。2010年，L. M. Zhang實(shí)驗(yàn)室以吡啶氮氧化物為氧化劑, 率先實(shí)現(xiàn)金催化下炔烴分子間氧化制備α-羰基金卡賓中間體，并成功地應(yīng)用于氧-氫/氮-氫插入、1, 2-氫遷移合成α，β-不飽和羰基化合物、碳-氫插入、烯烴的環(huán)丙烷化和從溶劑分子提取鹵素等一系列金卡賓有機(jī)反應(yīng)。然而，該策略有一個(gè)難以避免的缺陷，就是強(qiáng)親電活性的金卡賓中間體更易與吡啶氮氧化物氧化劑反應(yīng)而時(shí)常導(dǎo)致過(guò)度氧化副反應(yīng)。新近，葉龍武課題組發(fā)現(xiàn)非貴金屬鋅不僅能高效催化此類分子間炔烴氧化，實(shí)現(xiàn)金屬卡賓對(duì)分子內(nèi)苯基的碳-氫官能團(tuán)化，同時(shí)亦有效地抑制過(guò)度氧化副反應(yīng)(如圖3所示)。

圖3. 金屬Zn催化炔烴氧化/碳-氫鍵官能團(tuán)化

圖片來(lái)源于Angew. Chem., Int. Ed.

基于DFT計(jì)算方法，上述的鋅催化的炔烴氧化/碳-氫官能團(tuán)化的反應(yīng)機(jī)理被描述。計(jì)算的反應(yīng)機(jī)理如圖4所示，首先，氮氧化物3a選擇性地親核進(jìn)攻鋅活化的炔酰胺復(fù)合物A的C1位形成鋅取代的烯烴B，而2,6-二溴吡啶很容易離去給出被苯基穩(wěn)定的碳正離子中間體C。接下來(lái)，分子內(nèi)的N-芐基而不分子間的氮氧化物3a對(duì)碳正離子位點(diǎn)的親核進(jìn)攻是動(dòng)力學(xué)有利的過(guò)程，進(jìn)而形成中間體D。最后，中間體D厲經(jīng)芳構(gòu)化、烯醇化、質(zhì)子化和配體交換給出最終產(chǎn)物2a，這些步驟幾乎沒(méi)有能壘且高度放熱。

圖4. 以2,6-二溴吡啶氮氧化物為氧化劑的鋅催化的炔烴氧化/碳-氫官能團(tuán)化合過(guò)度氧化在室溫下的自由能變化圖

圖片來(lái)源于Angew. Chem., Int. Ed.

參考文獻(xiàn)：

(1) Generation of α-Imino Gold Carbenes through Gold-Catalyzed Intermolecular Reaction of Azides with Ynamides. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9567–9570.

(2) Zinc-Catalyzed Alkyne Oxidation/C-H Functionalization: Highly Site-Selective Synthesis of Versatile Isoquinolones and β-Carbolines. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 8245-8249.返回搜狐，查看更多

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總結(jié)

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