基于人工智能算法的腫瘤代謝問題研究

• 基于人工智能算法的腫瘤代謝問題研究
• • 一、研究概述
  • • 1.1 研究背景
    • 1.2 研究現(xiàn)狀
    • 1.3 研究方法
  • 二、研究?jī)?nèi)容
  • • 2.1 腫瘤代謝過程和生物標(biāo)志物識(shí)別
    • 2.2 腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用
  • 三、思路與方法
  • • 3.1 基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)識(shí)別特定類型腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞的代謝特征
    • 3.2 基因水平上分析腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的相互作用模式
  • 四、參考文獻(xiàn)

基于人工智能算法的腫瘤代謝問題研究

概要：近年來，惡性腫瘤（癌癥）已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅全球人類健康的主要問題之一。越來越多的研究表明，腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與消亡等現(xiàn)象與其所在的微環(huán)境密切相關(guān)。本研究主要從代謝組學(xué)角度研究腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的表達(dá)差異、與腫瘤微環(huán)境中各種細(xì)胞因子的相互作用，并整合多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建用于分析腫瘤代謝異常的人工智能算法模型，以及開發(fā)相應(yīng)的應(yīng)用軟件，為更加深入理解腫瘤的病理機(jī)制提供一個(gè)可用的視角。

關(guān)鍵字：腫瘤細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境，代謝組學(xué)、相互作用、人工智能

一、研究概述

1.1 研究背景

惡性腫瘤（癌癥）是一種由于異常細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)、超越正常界限侵入身體相鄰部位或擴(kuò)散到其他器官并最終導(dǎo)致死亡的疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織資料，惡性腫瘤已經(jīng)成為人類健康的主要威脅之一，每年大約有數(shù)百萬人因癌癥而死亡，其中肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等是人類最常見的癌癥類型。

（1）腫瘤代謝
幾乎所有惡性腫瘤都具有的一個(gè)表型是不受控制的細(xì)胞增殖。為了支持細(xì)胞的生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞必須對(duì)其代謝進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整，以滿足對(duì)物質(zhì)和能量的需求。Otto Warburg等最先發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞傾向于將氧化代謝轉(zhuǎn)換為發(fā)酵代謝，即正常細(xì)胞中大部分糖酵解形成的丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，并通過氧化磷酸化被氧化，而腫瘤細(xì)胞中丙酮酸大部分通過發(fā)酵轉(zhuǎn)化為乳酸，這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”[1-4]。另外，Jie Hu等[5]通過對(duì)22中不同類型的人類腫瘤細(xì)胞代謝基因的表達(dá)模式的研究發(fā)現(xiàn)不同腫瘤代謝情況總體相似（如核苷酸生物合成和糖酵解的上調(diào)），然而某些代謝途徑（如氧化磷酸化）的表達(dá)在不同腫瘤之間存在異質(zhì)性。

（2）腫瘤微環(huán)境
隨著對(duì)腫瘤研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)癌癥主要具有8種特征，包括維持增殖信號(hào)、避開生長(zhǎng)因子、抵抗細(xì)胞死亡、促進(jìn)復(fù)制永生、誘導(dǎo)血管生成、激活侵襲和轉(zhuǎn)移、能量代謝重編程、規(guī)避免疫破壞[6]。除此之外，腫瘤細(xì)胞還與正常細(xì)胞及其他因子共同作用，創(chuàng)造出“腫瘤微環(huán)境”[7-9]。

腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。Mehdi等通過研究導(dǎo)管原位癌（DCIS）細(xì)胞發(fā)現(xiàn)惡劣的腫瘤微環(huán)境會(huì)促使細(xì)胞通過轉(zhuǎn)錄重編程而出現(xiàn)Warburg效應(yīng)[10]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞從它們的微環(huán)境中的脂肪細(xì)胞中獲取脂肪酸以利于其快速生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[11]。

一般地，早期腫瘤的微環(huán)境傾向于發(fā)揮抗癌作用，而晚期腫瘤的微環(huán)境則偏向于惡化病情[8]。而且腫瘤細(xì)胞的代謝是復(fù)雜和異質(zhì)的，涉及葡萄糖、乳酸、丙酮酸、谷氨酰胺和脂肪酸等代謝[12]。癌細(xì)胞在不同的微環(huán)境中通過重塑來適應(yīng)變化，這其中包含ATP生物能的產(chǎn)生、氧平衡以及營養(yǎng)物質(zhì)的吸收等方面。由于腫瘤微環(huán)境與癌細(xì)胞之間可能存在復(fù)雜代謝相互作用，因此研究腫瘤微環(huán)境以及與代謝的關(guān)系有助于理解腫瘤組織的重塑機(jī)制與癌細(xì)胞的代謝變化特點(diǎn)。

1.2 研究現(xiàn)狀

研究腫瘤代謝，實(shí)際上是分析腫瘤細(xì)胞中一系列的生化反應(yīng)，這些生化反應(yīng)涉及眾多類型各異的反應(yīng)物及其相關(guān)的酶。因此，研究代謝相關(guān)的物質(zhì)變化情況，是大多數(shù)腫瘤代謝研究的基礎(chǔ)。傳統(tǒng)上，研究腫瘤細(xì)胞的方法包括使用經(jīng)典的化學(xué)分析法[13-16]、靶向基因敲除法[17-19]、質(zhì)譜成像法[20-22]等技術(shù)。這些方法在研究腫瘤代謝相關(guān)生化反應(yīng)時(shí)存在識(shí)別精度高，量化準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，但是存在操作過程繁瑣，個(gè)性化代謝分析不足[23]，靶向代謝路徑困難[12]，以及腫瘤微環(huán)境帶來的干擾[24]等問題。

另外，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，腫瘤代謝研究逐漸進(jìn)入一個(gè)新階段。Yapeng Su等通過單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)分析揭示黑色素瘤細(xì)胞耐藥途徑，為解決腫瘤細(xì)胞適應(yīng)性耐藥發(fā)展的信號(hào)通路功能和代謝變化提供了關(guān)鍵和獨(dú)特的工具[25]。Chenglong Sun等利用空間代謝組學(xué)對(duì)256例食管癌患者組織種不同代謝途徑的代謝物進(jìn)行定位與分析，揭示了從代謝物到酶的分子水平上癌癥發(fā)生的情況，為理解癌癥的代謝重編程提供了新的角度[26, 27]。Nan Jin等通過整合代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)，建立了代謝特征與受體酪氨酸激酶（RTK）的致癌突變之間的聯(lián)系，為代謝靶向治療特定癌癥基因型提供了基礎(chǔ)[28]。

腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境中的其他成分之間的相互作用也是腫瘤異質(zhì)性的重要因素。Tania Rossi等認(rèn)為微生物代謝產(chǎn)物可以是腫瘤微環(huán)境的重要調(diào)節(jié)因子，它們以正向或負(fù)向的方式調(diào)節(jié)炎癥、增殖和細(xì)胞死亡[29]。在胰腺腺癌中，間質(zhì)相關(guān)的胰腺星狀細(xì)胞分泌丙氨酸，為癌細(xì)胞增殖提供碳和氮[30]。

1.3 研究方法

一般來說，代謝組學(xué)分析的對(duì)象都是小分子化合物。根據(jù)其研究對(duì)象和目的不同，將代謝物分析分為4個(gè)領(lǐng)域，包括代謝物靶標(biāo)分析、代謝物指紋分析、代謝物輪廓分析以及代謝組分析。隨著測(cè)序技術(shù)和人工智能的發(fā)展，越來越多的研究者開始基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的角度針對(duì)不同的研究問題探索具有魯棒性的代謝物分析量化方法。

眾所周知，要全面研究復(fù)雜的生物過程，必須采用綜合的方法，結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)，突出所涉及的生物分子及其功能的相互關(guān)系。研究人員開發(fā)了許多關(guān)于整合多組學(xué)數(shù)據(jù)集以及研究疾病機(jī)制的方法和工具，包括：基于多組學(xué)數(shù)據(jù)的疾病分類模型、識(shí)別生物標(biāo)志物或驅(qū)動(dòng)基因并用于疾病診斷的相關(guān)方法、以及有助于深入了解疾病機(jī)理的工具。

（1）多組學(xué)聯(lián)合分析
Lewis等通過構(gòu)建一個(gè)自動(dòng)化的生物信息管道，將轉(zhuǎn)錄組、基因組、動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)信息整合到一種個(gè)性化FBA模型中，用于研究輻射敏感型和輻射耐受型腫瘤中氧化還原輔助因子產(chǎn)生的差異[31]。Chakraborty等整合ChIP-Seq和RNA-Seq數(shù)據(jù)對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）研究發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性組蛋白H3K4me3和H3K27ac與HNSCC驅(qū)動(dòng)基因、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、FGFR1和FOXA1的轉(zhuǎn)錄改變有關(guān)[32]。

此外， Charles等利用基因組模型數(shù)據(jù)整合的路徑識(shí)別算法（PARADIGM）從多組學(xué)數(shù)據(jù)中推斷出患者特異性生物學(xué)路徑的活動(dòng)情況，并在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）和乳腺癌數(shù)據(jù)集中更好地識(shí)別出了癌癥相關(guān)代謝途徑的改變[33]。Mo等假設(shè)不同的分子表型可以通過一組正交的潛在變量來預(yù)測(cè)，這些變量代表不同的分子驅(qū)動(dòng)因素，提出了一個(gè)新的框架，即使用廣義線性回歸從整合基因組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組譜中構(gòu)建分類變量和數(shù)值變量（連續(xù)變量和離散變量）的聯(lián)合模型[34]。

（2）基于網(wǎng)絡(luò)的方法
相似性網(wǎng)絡(luò)融合（SNF）[35]是一種基于網(wǎng)絡(luò)的多組學(xué)數(shù)據(jù)集整合研究方法。該方法為每種類型數(shù)據(jù)創(chuàng)建一個(gè)單獨(dú)的網(wǎng)絡(luò)，然后使用非線性網(wǎng)絡(luò)融合方法將這些網(wǎng)絡(luò)融合為一個(gè)單一的相似網(wǎng)絡(luò)。融合步驟基于消息傳遞理論，使得每次迭代后的網(wǎng)絡(luò)更接近于其他網(wǎng)絡(luò)。基于網(wǎng)絡(luò)的多組數(shù)據(jù)集成（NetICS）方法為基于網(wǎng)絡(luò)的多組數(shù)據(jù)集成提供了一個(gè)框架，用于癌癥基因排序[36]。它預(yù)測(cè)了遺傳變異、表觀遺傳變化和mi RNA對(duì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中下游基因和蛋白質(zhì)(表達(dá))的影響。該方法在有向功能交互網(wǎng)絡(luò)上采用單樣本網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)散模型，通過聚合個(gè)體排序得到群體水平的基因排序，并對(duì)所有樣本進(jìn)行全局排序[37]。

（3）機(jī)器學(xué)習(xí)相關(guān)方法
機(jī)器學(xué)習(xí)方法的目標(biāo)是使用算法從過去或現(xiàn)有的數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)知識(shí)，并利用這些知識(shí)對(duì)未知的變化或趨勢(shì)做出預(yù)測(cè)[38]。Xie等通過采用隨機(jī)森林（RF）和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）兩種機(jī)器學(xué)習(xí)算法相結(jié)合的方法研究多囊卵巢綜合征的代謝特征，識(shí)別基因生物標(biāo)志物并以此建立診斷模型[39]。Feng等通過研究一組核心癌癥信號(hào)通路在癌癥患者生存分析中的相關(guān)性和影響，整合46條主要信號(hào)通路的1967個(gè)基因的表達(dá)數(shù)據(jù)和拷貝數(shù)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)簡(jiǎn)化且部分具有生物學(xué)意義的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DeepSigSurvNet，用于生存預(yù)測(cè)[40]。Gao等基于圖分析的角度，提出了通過使用流平衡分析（FBA）方法計(jì)算代謝網(wǎng)絡(luò)中任意成對(duì)的代謝物之間可能的通路，以識(shí)別代謝模型中的領(lǐng)結(jié)結(jié)構(gòu)，為進(jìn)一步了解這種結(jié)構(gòu)如何影響生物的代謝功能提供了新的見解[41]。

然而，盡管已經(jīng)有大量方法用于發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞以及確定腫瘤的發(fā)展階段，甚至還可以根據(jù)特定的標(biāo)志物預(yù)測(cè)癌癥患者的預(yù)后情況，但是研究腫瘤代謝重編程仍存在一些局限性，例如：
a) 如何個(gè)性化地檢測(cè)患者腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的代謝異質(zhì)性？
b) 正常細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)與癌細(xì)胞不同時(shí)期代謝網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)差異是什么？
c) 腫瘤微環(huán)境中的某些代謝物或者其他類型細(xì)胞如何改變或者是否聯(lián)合影響癌細(xì)胞的基因表達(dá)？它們之間是否存在代謝干擾？
d) 宿主機(jī)體如何控制腫瘤發(fā)生，進(jìn)展和轉(zhuǎn)移？

二、研究?jī)?nèi)容

2.1 腫瘤代謝過程和生物標(biāo)志物識(shí)別

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展需要癌細(xì)胞的代謝重編程[42]。**癌細(xì)胞為減輕增殖壓力和滿足生存所需的營養(yǎng)或能量需求，通過改變其原有的代謝途徑以達(dá)到調(diào)節(jié)生物合成和物質(zhì)轉(zhuǎn)換的目的。**其中，常見的代謝過程改變有：

（1） 葡萄糖代謝。
腫瘤細(xì)胞的增殖能力強(qiáng)，能量需求大。與正常組織相比，癌細(xì)胞在有氧情況下利用大量葡萄糖產(chǎn)生乳酸，并提供癌細(xì)胞增殖所需的氨基酸和戊糖磷酸中間代謝產(chǎn)物。另外，葡萄糖代謝不僅包括糖酵解，還包括磷酸戊糖途徑（PPP）、己糖胺途徑、肝醣合成等，它們都在癌細(xì)胞中被重編程[43]。

然而，目前仍存在的問題是①缺乏關(guān)于糖酵解抑制劑對(duì)腫瘤內(nèi)糖酵解和非腫瘤糖酵解的抑制程度差異的知識(shí)和②是否有其他代謝途徑會(huì)補(bǔ)償因抑制劑造成的腫瘤細(xì)胞糖酵解下降。

（2） 谷氨酰胺、絲氨酸和色氨酸代謝。
谷氨酰胺屬于非必需氨基酸類，是人體血漿中最重要的氨基酸[44]。谷氨酰胺通過中性氨基酸的Na+依賴性逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，是SLC1A5的首選底物[45]。Huang等研究發(fā)現(xiàn)，SLC1A5的過表達(dá)可以刺激結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存[46]。

絲氨酸作為葡萄糖和谷氨酸之后的第三大癌細(xì)胞代謝相關(guān)物質(zhì)，與癌癥的發(fā)生密切有關(guān)[47]。不僅為腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)的合成提供必要的前體，還可以為腫瘤細(xì)胞中氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持提供還原力[48]。然而，絲氨酸代謝是否及如何參與腫瘤轉(zhuǎn)移還不清楚。

研究氨基酸代謝的另一個(gè)獨(dú)特意義是作為癌癥免疫治療的靶標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，色氨酸作為一種必需氨基酸，與腫瘤微環(huán)境中免疫反應(yīng)的限制有關(guān)，且在人類腫瘤中經(jīng)常表現(xiàn)為上調(diào)狀態(tài)[49]。

然而，人類腫瘤分解代謝物水平與通過不同代謝途徑的通量之間的關(guān)系尚不清楚。

（3） One-carbon代謝。
單碳代謝（1C）包括一系列相互聯(lián)系的代謝途徑，其中包括葉酸循環(huán)和蛋氨酸循環(huán)，生成1C基，進(jìn)一步用于嘌呤、嘧啶和甲基化反應(yīng)等基本前體的生物合成[50]。在成年人中，飲食中葉酸不足會(huì)導(dǎo)致貧血；在發(fā)育中的胎兒，它會(huì)導(dǎo)致出生缺陷，即所謂的神經(jīng)管缺陷，即懷孕早期神經(jīng)管閉合失敗[51]。研究表明，靶向1C代謝與治療白血病和肺癌緊密相關(guān)。

（4） 脂質(zhì)代謝。
脂質(zhì)是細(xì)胞必需的營養(yǎng)物質(zhì)，是細(xì)胞膜的主要結(jié)構(gòu)成分，同時(shí)也是信號(hào)分子和能量提供者。其中最常見的脂質(zhì)有脂肪酸、甘油三酯、鞘脂、磷脂和膽固醇[52]。另外，異常的脂肪酸代謝與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，例如肝癌、胃癌、卵巢癌和宮頸癌等[53-55]。

2.2 腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用

腫瘤發(fā)展過程中，癌細(xì)胞的代謝特性和偏好也會(huì)發(fā)生改變，即使對(duì)于同一個(gè)患者不同時(shí)期的腫瘤也會(huì)有不同的代謝特點(diǎn)，而且細(xì)胞代謝是一個(gè)靈活的網(wǎng)絡(luò)，具有較強(qiáng)的局部環(huán)境自適應(yīng)性。**腫瘤微環(huán)境（TME）是一個(gè)復(fù)雜且不斷變化的實(shí)體，其組成因腫瘤的類型和位置而異。**一般地，在TME中包含大量的血管、免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞（CAFs）、信號(hào)分子以及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等。TME與癌細(xì)胞之間的交流形成了特定的癌細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)展模式，并衍生出各種方式以幫助癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。

大量研究表明，TME在腫瘤發(fā)生和治療抵抗中起著重要作用[56]。例如，Chekulayev等人在研究結(jié)腸癌細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞間的串?dāng)_時(shí)發(fā)現(xiàn)了“反向Warburg效應(yīng)”[57]；成纖維細(xì)胞（CAFs）調(diào)節(jié)ECM和促腫瘤信號(hào)分子的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移[58]；癌細(xì)胞和TME的某些細(xì)胞通過抑制輔助性和殺傷性的T細(xì)胞的增殖或通過促進(jìn)炎癥介導(dǎo)的免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 和骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的招募來避免或抑制免疫反應(yīng)[59]。

腫瘤微環(huán)境影響癌細(xì)胞的代謝，然而它們本身很難在實(shí)驗(yàn)室中被模擬出來，所以到目前為止，腫瘤細(xì)胞與TME的相互作用關(guān)系并不十分明確。

三、思路與方法

目前，代謝組學(xué)已經(jīng)被用于癌癥研究的許多方面，包括腫瘤病理發(fā)現(xiàn)、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和治療效果評(píng)估等。代謝譜的變化反應(yīng)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程。另一個(gè)重要的領(lǐng)域是個(gè)性化治療策略的探索，即個(gè)性化腫瘤生物標(biāo)記的識(shí)別。與此同時(shí)，腫瘤代謝組學(xué)分析還可以融合生物分子信息、動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)以及其他組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝物的活性、追蹤代謝途徑的深層變化。

3.1 基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)識(shí)別特定類型腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞的代謝特征

**腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中的癌細(xì)胞通過營養(yǎng)富集保證能量供應(yīng)，維持氧化還原平衡，并進(jìn)行生物合成，進(jìn)而支持腫瘤的發(fā)展。**與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞需要更高的分解代謝物攝取、轉(zhuǎn)移和利用率，而且具有不同或互補(bǔ)代謝特征的細(xì)胞群之間的代謝耦合也可能誘導(dǎo)癌癥發(fā)展。因此特定類型的腫瘤細(xì)胞中存在著特定的分解代謝物。

本研究，首先根據(jù)腫瘤的表達(dá)數(shù)據(jù)提取相關(guān)的代謝途徑，構(gòu)建腫瘤細(xì)胞的加權(quán)代謝網(wǎng)絡(luò)模型，然后根據(jù)涉及到的代謝物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)相似性構(gòu)建代謝物相似性網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)結(jié)合TME中其他非腫瘤細(xì)胞數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)具有生物意義的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測(cè)不同階段的腫瘤代謝特征。

3.2 基因水平上分析腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的相互作用模式

**TME是由不同細(xì)胞類型組成從而有助于控制腫瘤進(jìn)展的。**一個(gè)簡(jiǎn)單的模型是：內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞可維持腫瘤生長(zhǎng)，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞 (CTL) 可抑制腫瘤發(fā)展，盡管CTL可以被某些骨髓細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制以維持腫瘤生長(zhǎng)。由于TME中的TCA循環(huán)、糖酵解等中央碳通路不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)至關(guān)重要，而且對(duì)其他細(xì)胞也同樣重要。因此與癌細(xì)胞相比，研究TME中非腫瘤細(xì)胞以及正常分化的細(xì)胞的代謝和營養(yǎng)感知信號(hào)通路在癌癥發(fā)生、發(fā)展或不同病理過程中是如何與腫瘤細(xì)胞相互作用的問題是非常有意義的。

**本研究將按照不同的代謝通路對(duì)腫瘤細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的關(guān)系模式分類。**這里我們將借鑒叫膠囊網(wǎng)絡(luò)模型（Capsule networks）。膠囊網(wǎng)絡(luò)是一種新型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其中的CNN被封裝在相互連接的模塊中，用來處理多組學(xué)數(shù)據(jù)。這樣就可以將基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)等不同生物層產(chǎn)生的數(shù)據(jù)整合，應(yīng)用動(dòng)態(tài)路由（Dynamic routing）算法允許不同膠囊將任何其他膠囊的輸出作為輸入，從而使模型能夠了解每個(gè)層之間的相互作用和依賴。該方法能夠更好地分析患癌狀態(tài)下TME中不同細(xì)胞的代謝網(wǎng)絡(luò)及其子網(wǎng)絡(luò)的功能和彼此的相互作用。

四、參考文獻(xiàn)

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總結(jié)

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