自CFDA(2012) 頒布“臨床試驗數據管理工作技術指南”[以來,經過國家主導的大規模臨床稽查,我國臨床試驗數據質量受到空前的重視。申辦方、合同研究組織 (CRO)、研究者等充分認識電子化數據采集技術 (electronic data capture,EDC) 的重要性[。EDC已超出其電子數據采集單一功能定義,已被認為是電子化臨床數據管理模式。FDA認為電子化臨床是創新關鍵路徑的重要工具之一,并有一系列技術指南[。本文以采用EDC數據管理的臨床試驗項目為例,展現EDC在臨床試驗數據質量控制中的優勢特點。

資料與方法

資料來源 采用DAS for EDC進行電子化數據管理的臨床試驗項目為調查對象,本系統具備軌跡管理功能,保留了數據管理的過程記錄。本次選取2012～2014年的20個注冊類臨床試驗項目,對EDC記錄的邏輯核查和數據疑問狀態進行分類統計。總樣本量為5 404例,321個研究中心,包括化藥、中藥和生物制品的I～III期臨床試驗項目。

邏輯核查方法 EDC的電子病例報告表 (eCRF) 設計構建除了完成方案要求采集的字段設置,同時對字段本身、以及字段之間的有效性范圍、邏輯關系進行邏輯核查 (edit check) 設置。邏輯核查設置依據為數據核查計劃 (DVP),DVP由數據管理員 (DM) 根據方案撰寫,并通過申辦方和研究者審閱通過。本文統計的邏輯核查指由EDC自動進行的核查,來源于DAS for EDC系統記錄。不包括人工核查,人工核查指eCRF中的文本數據等系統不能自動核查內容,由數據管理員人工審核。

數據疑問產生方法 邏輯核查設置完成后,EDC在數據采集同時進行數據核查,數據清理與臨床試驗同步進行,數據疑問和疑問解答伴隨著臨床試驗全過程不斷循環。臨床試驗過程中,EDC顯示的數據疑問處于動態更新中,直到全部疑問解決,數據為“清潔”狀態。在所調查的20個臨床試驗項目中,整理已結束的10個項目的疑問數據,來源于DAS for EDC疑問表記錄的最終數據疑問狀態,即數據鎖定時已解決的全部疑問情況。包括系統疑問和人工疑 問,系統疑問由EDC內置的邏輯核查自動觸發; 人工疑問為數據管理員數據核查時發出的疑問,主要是一致性和邏輯性問題; 臨床監查員 (CRA) 現場核查 (SDV) 時發出的疑問,主要是真實性和準確性問題。

參數統計方法 本文統計的字段數、邏輯核查數以單個受試者為單位。同適應證的參數合并計算平 均數。字段數為一份eCRF的所有訪視期變量合計,如人口學的性別、年齡、身高、體重等,實驗檢查的ALT、AST等,如果同一字段在5個訪視期均有采集,則按5個字段計數。

邏輯核查為一份eCRF的邏輯核查合計,如同一字段在5個訪視期均有采集,并且邏輯關系相同,EDC設置1條核查,適用5個訪視期,則按1條核查計數。疑問按每份eCRF字段對應的數據點產生疑問計數,如同一字段在5個訪視期均有采集,則對應有5個數據點,如有3個數據點產生疑問,則按3條疑問計數。邏輯核查和疑問數包含篩選期、治療期和隨訪期。

結果

1 項目特征

20個臨床試驗項目,涵蓋14個適應癥,包括化學藥品10個,中藥5個,生物制品5個,其中注冊分類1類的7個項目。總樣本量為5 404例,321個研 究中心,EDC角色用戶包括研究者 (PI)、研究助理 (CRC)、數據管理員、臨床監查員 (CRA)、醫學審核 (MR),共計1 201人,平均每個項目投入60人 (表 1)。

表 1

表 1 20個臨床試驗項目特征

適應證

項目數/個

樣本量/例

中心數/個

訪視期

EDC用戶/人

藥品注冊分類

普通感冒

1

480

7

5 d

23

中藥

抑郁癥

3

550

29

6 wk

207

化藥,中藥

精神分裂癥

1

288

12

8 wk

101

化藥

銀屑病

1

720

24

12 wk

123

化藥

類風濕關節炎

3

364

46

24 wk

149

生物制品,化藥

糖尿病

1

600

23

24 wk

106

中藥

慢性丙型肝炎

2

930

81

96 wk

210

生物制品

慢性乙型肝炎

1

320

20

48 wk

53

化藥

慢性腎衰

1

240

6

48 wk

22

中藥

HIV-1感染

1

420

14

48 wk

41

化藥

晚期結直腸癌

1

62

2

80 wk

30

化藥

膠質瘤

1

180

41

48 wk

53

化藥

系統性紅班狼瘡

1

120

15

48 wk

73

生物制品

麻醉誘導劑

1

130

1

24 h

10

化藥

合計

20

5 404

321

-

1 201

-

表 1 20個臨床試驗項目特征

其中10個已結束的臨床試驗項目,涵蓋8個適應癥,其中化學藥品6個,中藥1個,生物制品3個,總樣本量3 164例,187個研究中心,EDC各類角色用戶819人,平均每個項目投入82人 (表 2)。

表 2

表 2 10個已完成臨床試驗項目特征

適應證

項目數/個

樣本量/例

中心數/個

訪視周期/周

EDC用戶/人

藥品分類

慢性乙型肝炎

2

320

20

48

53

化藥

慢性丙型肝炎

2

930

81

96

210

生物制品

類風濕關節炎

1

64

15

24

51

生物制品

精神分裂癥

1

288

12

8

101

化藥

抑郁癥

1

180

10

6

145

化藥

2型糖尿病

1

600

23

24

106

中藥

銀屑病

1

720

24

12

123

化藥

晚期結直腸癌

1

62

2

80

30

化藥

合計

10

3164

187

-

819

-

表 2 10個已完成臨床試驗項目特征

2 邏輯核查與疑問情況分析

EDC邏輯核查可自動篩查數據疑問,20個臨床試驗項目字段數共37 518個,平均1 876個/項目,共設置邏輯核查7 242條,平均362條/項目。邏輯核查與項目復雜程度有關,不同適應證差異較大,如系統性紅斑狼瘡,邏輯核查為916條,普通感冒邏輯核查為110條,麻醉誘導劑臨床試驗觀察期僅24 h,邏輯核查287條 (圖 1)。

圖 1

圖 1 20個項目平均邏輯核查對比

10個已結束項目的樣本量共3 164例,23 181個字段,共產生疑問160 319條,受試者疑問發生率為50.7條/例,腫瘤項目的疑問率明顯高于一般項目,如晚期結直腸癌的平均每例受試者疑問數為175.4條; 平均每字段的疑問數為6.9條 (表 3)。

表 3

表 3 邏輯核查與疑問數

適應證

邏輯核查/條

eCRF字段/個

疑問總數/條

字段疑問/條

受試者疑問/條

慢性乙型肝炎

505

2 674

7 968

3.0

24.9

慢性丙型肝炎

1 285

5 913

77 044

13.0

82.8

類風濕關節炎

395

2 042

6 291

3.1

98.3

精神分裂癥

328

1 394

13 417

9.6

46.6

抑郁癥

230

785

7 025

8.9

39.0

2型糖尿病

337

773

18 201

23.5

30.3

銀屑病

274

886

19 500

22.0

27.1

晚期結直腸癌

512

8 714

10 873

1.2

175.4

合計

3 866

23 181

160 319

6.9

50.7

表 3 邏輯核查與疑問數

10個項目EDC設置的邏輯核查3 866條,共篩查疑問130 267條 (表 4),平均每條邏輯核查可篩查疑問33.7條,EDC自動篩查疑問率至少為64%,最高為93.8%,平均疑問率為81.3%,其中空值疑問占52.6%,人工疑問大幅減少,數據管理員和CRA的人工疑問分別為11.6% 和7.1% (圖 2)。

表 4

表 4 各項目疑問來源比較

適應證

EDC疑問/條

DM疑問/條

CRA疑問/條

EDC比例/%

DM比例/%

CRA比例/%

慢性乙型肝炎

5 905

715

1 348

74.1

9.0

16.9

慢性丙型肝炎

67 860

6 403

2 781

88.1

8.3

3.6

類風濕關節炎

5 281

998

12

83.9

15.9

0.2

精神分裂癥

9 017

3 333

1 067

67.2

24.8

8.0

抑郁癥

5 198

1 515

312

74.0

21.6

4.4

2型糖尿病

17 064

1 016

121

93.8

5.6

0.7

銀屑病

12 581

3 399

3 520

64.5

17.4

18.1

晚期結直腸癌

7 361

1 163

2 349

67.7

10.7

21.6

合計

130 267

18 542

11 510

81.3

11.6

7.2

表 4 各項目疑問來源比較

圖 2

圖 2 項目疑問來源構成圖

3 疑問解答情況分析

所有項目的疑問解答最短時間均為0天,即疑問產生當天解答,疑問解答最長時間為662天,疑問解答的中位時間最長為29天,最短為0天 (圖 3),除糖尿病項目以外,中位答疑時間均在10天以內。通過對2個精神類藥物項目疑問解答時間分析,顯示40% 以上疑問均可在當天解答,2周內的解答率分別66.3% 和79.6%,超過90天的解答率均在10%以內 (圖 4),疑問解答時間長短反映最終數據的可靠性準確性程度,疑問越早解決,核實和修正數據的工作量越小,數據可靠性越強,準確性越高。

圖 3

圖 3 各項目疑問解答中位時間比較

圖 4

圖 4 精神類藥物項目疑問解答時間分布圖

討論

EDC實現了數據采集、數據清理與臨床試驗同步進行,避免了傳統數據管理模式的滯后性,縮短研發周期。通過EDC采集數據,控制了自由寫入,可提高數據寫入質量,CRA現場SDV發送疑問比例下降,可以將精力更多投入臨床監查。臨床試驗數量大,各變量間邏輯關系錯綜復雜,如普通感冒項目,療程5天,邏輯關系有110條,人工篩查難免有疏漏,復雜項目更如此。本文所調查項目的EDC邏輯核查,平均篩查81.3%的疑問,糖尿病項目EDC篩查了93.8%的疑問,大大減輕人力投入,節約人員成本。EDC邏輯核查與項目的數據類型有關,文本類型比重大,人工核查比例會上升,反之,EDC邏輯核查比例上升,人工核查比例下降。在EDC基礎上,設計合理的CRF,規范使用EDC可以避免不必要的疑問產生。

本文研究項目的答疑時間顯示臨床研究者答疑及時,對EDC的依從性較好,本文計算的答疑時間是從數據錄入EDC產生疑問到疑問解答的時間,未考察數據錄入的及時性,較每次訪視而言,如果EDC數據錄入滯后,盡管錄入后及時答疑,仍然會存在真正滯后性帶來的問題。

EDC作為臨床試驗的技術工具,可為臨床試驗數據質量提供強大支持,正因為EDC的發展和強大功能,FDA提出了基于風險的臨床監查[,由以往的現場監查 (on-site monitoring) 為主的模式向集中化監查 (centralized monitoring) 轉變,這種模式也是普遍基于EDC前提下。CFDA也頒布相關指南[,鼓勵國內制藥企業和CRO采用EDC模式的數據管理。EDC不是單純的計算機技術,軟硬件、網絡設備、運行環境、規范流程、專業人員和培訓都是EDC成功應用不可缺少的條件。

總結

以上是生活随笔為你收集整理的临床试验中edc录入_基于EDC的临床试验数据质量控制的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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