20 世紀50 年代和60 年代那場關于吸煙是否致癌的辯論在科學領域乃至政治領域引起廣泛紛爭。那個時代對吸煙致癌論持懷疑態度的學者，包括費舍爾和雅各布·耶魯沙米，曾提出吸煙和癌癥之間的明顯聯系可能是由一個混雜因子帶來的統計學產物，并沒有實際含義。耶魯沙米認為，這一混雜因子是人格類型，而費舍爾認為混雜因子是吸煙基因，吸煙基因的攜帶者可能一方面更偏好吸煙，更容易染上煙癮，一方面患肺癌的風險也更高。

具有諷刺意味的是，2008年，基因組解析方面的研究者發現，費舍爾的主張竟然是正確的：的確存在這樣一個“吸煙基因”，且其作用機制與費舍爾的設想完全一致。這一發現的提出建立在一項新的基因組分析技術之上，這項新技術被稱為“全基因組關聯研究”（genome-wide association study，簡稱為GWAS）。這是一種典型的“大數據”方法，其讓研究人員得以對整個基因組進行統計梳理，尋找在某些疾病（如糖尿病、精神分裂癥或肺癌等）的患者中更常出現的基因。

需要注意的是，在全基因組關聯研究這個概念名稱中，“關聯”這個詞很重要。其說明了這種方法不能證明因果關系，只是在給定的樣本中確定與某種疾病相關的基因。這種方法是數據驅動的，不是假設驅動的，而這一特性給因果推斷帶來了麻煩。

盡管此前基于假設的基因研究未能找到任何明確的證據，證明存在與吸煙或肺癌相關的基因，但在2008年，事情突然發生了變化。那一年，研究人員發現了一個位于第十五染色體區域的基因a，該基因編碼了肺細胞中尼古丁的受體。它有一個正式的名字，rs16969968，不過即使是對基因組學的專家來說，這個名字也太過冗長拗口了，因此他們開始稱它為“大個兒”或“大先生”，因為它與肺癌有著極其緊密的聯系。“在吸煙影響這個研究領域，提到大先生，人們就知道你在說什么。”圣路易斯華盛頓大學吸煙影響領域的專家勞拉·畢魯特說道。在本書中，就稱它為“吸煙基因”。

吸煙基因與肺癌有關。它有兩個變異體，一個常見，一個不太常見。繼承了兩份不常見變異體的人（大約占總人口的1/9）有大約77% 的風險患肺癌。吸煙基因似乎也與吸煙行為有關。攜帶此高風險變異體基因的人似乎需要更多的尼古丁才能滿足，對于他們來說，戒煙相當困難。然而，我們也有一些好消息：這些人對尼古丁替代療法的反應比不攜帶此吸煙基因的人要好。

引發肺癌的真正關鍵的因素是吸煙，而吸煙基因的發現不應該改變這一強有力的觀點。我們已經知道吸煙行為會導致我們患肺癌的風險增加10 倍以上。而相比之下，即使我們攜帶的吸煙基因的數量增加了1 倍，它也不至于讓你患肺癌的風險翻倍。是否攜帶吸煙基因確實是一件非常嚴肅的事情，但它帶來的風險與經常（無緣無故地）吸煙帶給你的危險相比可以說是微不足道的。

和以往一樣，繪制一張因果圖總是有助于我們闡明問題。如圖1 所示，費舍爾認為吸煙基因是吸煙行為和肺癌的混雜因子（就當時而言只是一個純粹的假設）。但作為一個混雜因子，它遠遠不足以解釋吸煙對肺癌患病風險的壓倒性的影響。這本質上就是杰爾姆·康菲爾德在他1959 年的論文中提出的不等式，他在當時借此推翻了基因假說，結束了關于吸煙是否致癌的爭論。

圖1 吸煙基因例子的因果圖

我們可以很容易地將這張因果圖改寫為如圖2 所示的因果圖。在此例中，我們看到“吸煙行為”是“吸煙基因”和“肺癌”之間的中介物。從這個角度看，對這一因果圖的略微修改徹底重寫了這場科學辯論。我們不再問吸煙行為是否致癌（這是一個我們已經知道答案的問題），而是問這個吸煙基因是如何起作用的。它是否會導致人們吸更多的煙，且吸入更多的煙霧？或者，它是否會讓肺細胞變得更容易遭到癌癥細胞的侵蝕，從而導致人們患上癌癥？間接效應和直接效應哪個更強？

問題的答案對治療產生的影響很重要。一方面，如果效應是直接的，那么攜帶高風險變異體基因的人或許就應該接受額外的肺癌篩查。另一方面，如果效應是間接的，那么吸煙行為就變得至關重要。我們應該勸告這些病人，讓他們知道吸煙帶來的風險以及不吸煙的重要性。如果他們已經養成了吸煙的習慣，我們可能就需要實施一種更積極的干預，比如尼古丁替代療法。

哈佛大學的流行病學家泰勒·范德維爾在《自然》中讀到了第一篇關于吸煙基因的報告，并聯系了由文章作者大衛·克里斯蒂安領導的哈佛大學的一個研究小組。自1992年以來，克里斯蒂安一直要求他的肺癌患者以及他們的朋友和家人填寫問卷，并提供DNA樣本以幫助研究者展開研究工作。在2000年中期，他收集了1 800例肺癌患者的數據，還有作為對照的1 400名未患肺癌者的數據。當范德維爾打來電話時，那些DNA樣本仍然在冷凍庫里冷凍著。

圖2 對圖1的微調

起初，范德維爾的分析結果著實令人驚訝。他發現，間接效應所增加的肺癌患病風險僅為1%至3%。攜帶高風險變異體基因的人平均每天僅比不攜帶此基因的吸煙者多抽一根煙，不足以構成臨床上的相關。然而，他們的身體對吸煙的反應有所不同。吸煙基因對肺癌的影響很大，也很重要，但只限于那些吸煙的人。

這就為我們報告結果提出了一個有趣的難題。在該例中，一方面， CDE（0）本質上是0：如果你不吸煙，這種吸煙基因就不會傷害你。另一方面，如果我們把中介物的值設置為一天1 包煙或一天2 包煙，可將其表示為CDE（1）或 CDE（2），那么基因的作用就會變得很大。自然直接效應就是這些受控效應的平均值。因此，自然直接效應NDE 是正的，而范德維爾也是這樣報告他的結果的。

這個例子是一個關于相互作用的典型案例。最后，范德維爾的分析證明了有關吸煙基因的3 個重要假設：第一，它并不會導致吸煙量的顯著增加。第二，不吸煙，吸煙基因就不會導致肺癌。第三，對于那些有吸煙習慣的人來說，吸煙基因會大大增加其患肺癌的風險。基因和主體行為之間的相互作用在這個例子中顯得尤其重要。

與任何新得出的研究結論一樣，我們當然還需要做進一步的研究。針對范德維爾和克里斯蒂安的分析，畢魯特指出了一個問題：他們對吸煙行為只做了一種測量——每天吸煙的數量。但吸煙基因也可能導致人們吸入的煙霧更多，從而每吸一口都攝入了更多的尼古丁。而哈佛大學的這項研究缺乏數據用以檢驗這一理論。

盡管仍然存在一些不確定因素，但關于吸煙基因的研究已經足以為個性化醫療的未來指出方向。很顯然，在該例中，真正重要的是基因和行為是如何相互作用的。我們仍然不確定基因是否會改變行為（就像畢魯特提到的那樣），或者基因僅僅與某種注定會出現的行為具有某種相互作用（就像范德維爾認為的那樣）。但不管怎樣，我們都能通過其所攜帶基因的特性告知人們所面臨的患病風險信息。在未來，能夠檢測基因與行為、基因與環境間的相互作用的因果模型，必將成為流行病學家的一個重要工具。

（本文整合自《為什么：關于因果關系的新科學》第九章 中介：尋找隱藏的作用機制）

《為什么：關于因果關系的新科學》作者：朱迪亞·珀爾，達納·麥肯齊出版社：中信出版社

***粉絲福利時間***

評論區留言，點贊數前四可獲得此書！！！

以48個小時計！

注：若是在活動截止日期后24小時內(即9月21日24:00)無法取得用戶回復或聯系，將按照留言點贊排名順延。

總結

以上是生活随笔為你收集整理的【文末有福利】吸烟致癌，是基因的错吗？的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

如果覺得生活随笔網站內容還不錯，歡迎將生活随笔推薦給好友。