20世紀(jì)50年代末60年代初，統(tǒng)計(jì)學(xué)家和醫(yī)生就整個(gè)20世紀(jì)最引人注目的一個(gè)醫(yī)學(xué)問題產(chǎn)生了意見沖突：吸煙會導(dǎo)致肺癌嗎？在這場辯論過去了半個(gè)世紀(jì)之后的現(xiàn)在，我們認(rèn)為答案是理所當(dāng)然的。但在當(dāng)時(shí)，這個(gè)問題完全處于迷霧之中。

駁斥吸煙致癌假說的一個(gè)最重要的科學(xué)主張是可能存在某些不可測量的因素，同時(shí)導(dǎo)致了人對尼古丁的渴求和人患肺癌。這已經(jīng)不是醫(yī)生第一次面對令人費(fèi)解的因果問題了，醫(yī)學(xué)史上的很多里程碑式的發(fā)展成果都與特定病原體的識別有關(guān)。18 世紀(jì)中葉，詹姆斯·林德發(fā)現(xiàn)柑橘類水果可以預(yù)防壞血病。19 世紀(jì)中葉，約翰·斯諾發(fā)現(xiàn)被糞便污染的水導(dǎo)致了霍亂。（后來的研究發(fā)現(xiàn)了二者更具體的病因：缺乏維生素C 會導(dǎo)致壞血病，霍亂桿菌會引起霍亂。）這些杰出的發(fā)現(xiàn)都蘊(yùn)含著一個(gè)幸運(yùn)的巧合——其原因與結(jié)果恰巧是一對一的關(guān)系。霍亂桿菌是霍亂的唯一原因；或者，用我們今天的話來說，霍亂桿菌是霍亂的充分必要因。如果你沒接觸過霍亂桿菌，你就不會得病。同樣，缺乏維生素C 也是壞血病的必要因，而如果你缺乏維生素C 的時(shí)間足夠長，那么它也將是充分因。

吸煙與癌癥之關(guān)系的辯論挑戰(zhàn)了這種單一的因果關(guān)系概念。許多人吸了一輩子的煙，卻從未患肺癌。相反，有些人從不吸煙卻依然患上了肺癌。他們中的一些人可能是因?yàn)榧易暹z傳而得了肺癌，另一些則是因?yàn)榻佑|到了致癌物，還有一些人兩個(gè)方面的原因都有。

統(tǒng)計(jì)學(xué)家當(dāng)時(shí)已經(jīng)掌握了一種在更普遍的意義上確立因果關(guān)系的絕妙方法：隨機(jī)對照試驗(yàn)。但是在吸煙的案例中，這個(gè)研究方法既不可行，也不合乎職業(yè)道德。你怎么可能讓隨機(jī)挑選出來的一些人吸上數(shù)十年煙，冒著很可能損害他們身體健康的風(fēng)險(xiǎn)，只為了看看他們是否會在30 年后患上肺癌呢？

如果我們用圖示表示出肺癌和煙草消費(fèi)的比例關(guān)系（見圖1），二者的關(guān)聯(lián)就是不言而喻的。但時(shí)間序列數(shù)據(jù)對于因果關(guān)系的證明是一種非常糟糕的證據(jù)。1900年到1950年，許多其他的事情也發(fā)生了變化，它們同樣有可能是罪魁禍?zhǔn)?#xff0c;比如道路鋪設(shè)、含鉛汽油尾氣排放以及普遍的空氣污染。英國流行病學(xué)家理查德·多爾在1991年說：“汽車的普及就是一個(gè)新因素，如果我必須在當(dāng)時(shí)所有那些因素中挑出一個(gè)真正的致癌物的話，我肯定會把賭注下在汽車尾氣或者用于鋪設(shè)公路的柏油上。”

圖1（美國人均香煙消費(fèi)量（黑色曲線）和肺癌及支氣管癌死亡率（灰色曲線）的變化趨勢顯示出了驚人的相似：癌癥死亡率曲線比香煙消費(fèi)量曲線延遲了大約30年，其形狀幾乎是后者的復(fù)制。然而，這種證據(jù)是間接的，不能證明因果關(guān)系。）

1948年，多爾和希爾進(jìn)行了研究合作，共同探索癌癥流行的原因。希爾作為首席統(tǒng)計(jì)學(xué)家，在當(dāng)年的早些時(shí)候發(fā)表了一項(xiàng)非常成功的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

希爾當(dāng)然知道，在對吸煙是否致癌這一問題的研究上，隨機(jī)對照試驗(yàn)是不適用的，但是他已經(jīng)認(rèn)識到了對比處理組和對照組這一方法的優(yōu)勢所在。因此，他建議將已經(jīng)被診斷為癌癥的病人與由健康志愿者組成的對照組進(jìn)行比較，采訪每一組的成員，了解他們過去的行為和病史。為避免偏倚，他沒有告知采訪者其采訪對象是處理組的癌癥患者還是對照組的健康志愿者。

研究結(jié)果令人震驚。在649 名接受采訪的肺癌患者中，除兩人外其余均為吸煙者。這一結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與隨機(jī)水平相去甚遠(yuǎn)，是一件極不可能發(fā)生之事。多爾和希爾情不自禁地計(jì)算出了該結(jié)果的精確度：1 500 000∶1。此外，平均而言，肺癌患者的吸煙量也比對照組成員的吸煙量更大，但采訪也顯示，肺癌患者吸入煙霧的比例相對較小（注意，在之后的辯論中， 費(fèi)舍爾就抓住這一結(jié)果中的矛盾進(jìn)行了激烈的攻擊）。

多爾和希爾將“病例”（患有疾病的人）與對照組進(jìn)行了比較，因此這種研究類型現(xiàn)在也被稱為“病例—對照研究”（case-control study）。相對于時(shí)間序列數(shù)據(jù)而言，借助這種方法搜集數(shù)據(jù)顯然是一種進(jìn)步，因?yàn)檠芯咳藛T可以控制包括年齡、性別和所接觸的環(huán)境污染物等混雜因子。然而，病例—對照設(shè)計(jì)也存在一些明顯的弊端。首先，它是回顧性的，這意味著我們已知研究對象患有癌癥，在此前提下我們要回顧過去找出原因。其次，它的概率邏輯也是反向的，這些數(shù)據(jù)告訴我們的是癌癥患者是吸煙者的概率，而不是吸煙者患癌癥的概率。對于那些想知道是否應(yīng)該吸煙的人，吸煙者患癌癥的概率才是他們真正關(guān)心的概率。

此外，病例—對照研究承認(rèn)存在幾種可能的偏倚來源。其中之一被稱為“回憶偏倚”：雖然多爾和希爾確保了采訪者不知道其采訪對象是否患有癌癥，但被采訪者本人肯定知道他們自己是否患有癌癥，而這一事實(shí)很可能會影響他們的回憶。另一個(gè)來源是選擇偏倚：已入院就醫(yī)的癌癥患者絕不是整個(gè)人口總體的代表性樣本，甚至不能作為吸煙者總體的代表性樣本。

接下來的幾年里，在不同國家進(jìn)行的19個(gè)病例—對照研究基本上都得出了類似的結(jié)論。但正如費(fèi)舍爾毫不在意地指出的那樣，一項(xiàng)有偏倚的研究重復(fù)19次也不能證明任何事情，它仍有偏倚。費(fèi)舍爾在1957年寫道，這些研究“僅僅是同類證據(jù)的重復(fù)，因此，我們有必要嘗試檢驗(yàn)一下這種研究方法是否足以得出任何科學(xué)結(jié)論”。

多爾和希爾意識到，如果病例—對照研究中的確存在隱藏的偏倚，那么僅僅靠重復(fù)研究肯定是無法消除偏倚的。因此，他們于1951年開始了一項(xiàng)前瞻性研究，向6萬名英國醫(yī)生發(fā)放調(diào)查問卷，采集關(guān)于其吸煙習(xí)慣的信息，并對他們進(jìn)行追蹤調(diào)查。（美國癌癥協(xié)會也在同一時(shí)間發(fā)起了一項(xiàng)類似的、規(guī)模更大的研究。）在短短的5年里，一些戲劇性的差異就出現(xiàn)了。

在接受了追蹤調(diào)查的醫(yī)生中，重度吸煙者患肺癌死亡的概率是不吸煙者的24倍。在美國癌癥協(xié)會發(fā)表的研究結(jié)果中，情況甚至更加嚴(yán)峻：一方面，吸煙者死于肺癌的概率是不吸煙者的29倍，而重度吸煙者死于肺癌的概率更是不吸煙者的90倍。另一方面，曾經(jīng)吸煙，然后戒煙的那些人，其患病風(fēng)險(xiǎn)降低了一半。所有這些結(jié)果都表明了一個(gè)一致的結(jié)論：吸煙越多，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)就越高，而戒煙能降低這種風(fēng)險(xiǎn)。這是一個(gè)強(qiáng)有力的因果證據(jù)。醫(yī)生們稱此類結(jié)論為“劑量—響應(yīng)效應(yīng)”（dose-response effect）：如果物質(zhì) A會導(dǎo)致生物反應(yīng)B，則通常而言（但不是百分之百），更大劑量的A會導(dǎo)致更強(qiáng)的反應(yīng) B。

前瞻性研究仍未能將吸煙者與其他各方面都相同的不吸煙者進(jìn)行比較。事實(shí)上，這種比較是否可行值得懷疑。畢竟，吸煙是吸煙者的一種自我選擇。在許多方面，他們都可能與不吸煙者有著基因或“體質(zhì)”上的不同，比如有更多的冒險(xiǎn)行為，更易飲酒過量等。其中一些行為同樣可能會對健康造成不良影響，而這些不良影響可能被錯(cuò)誤地歸咎于吸煙。對于懷疑論者來說，這是一個(gè)特別便利的論據(jù)，因?yàn)轶w質(zhì)假說幾乎不可檢驗(yàn)。直到2000 年人類基因組測序工程開啟之后，尋找與肺癌相關(guān)的基因才成為可能。

對于體質(zhì)假說，杰爾姆·康菲爾德與亞伯·利連菲爾德于1959 年共同發(fā)表了一篇論文，逐一駁斥了費(fèi)舍爾的論據(jù)。康菲爾德把目標(biāo)直接對準(zhǔn)了費(fèi)舍爾的體質(zhì)假說，并在費(fèi)舍爾的領(lǐng)域——數(shù)學(xué)中闡述了他的駁斥。他認(rèn)為，假設(shè)存在一個(gè)混雜因子，比如吸煙基因，它完全地解釋了吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。如果吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)為常人的9 倍，那么在吸煙者中，這種混雜因子存在的概率也需要至少比常人高出9 倍，如此才能解釋這種患病風(fēng)險(xiǎn)的差異。讓我們思考一下這意味著什么：如果有11% 的不吸煙者攜帶“吸煙基因”，那么就至少有99% 的吸煙者一定攜帶吸煙基因。而如果有12% 的不吸煙者碰巧攜帶這種基因，那么從數(shù)學(xué)的角度看，“吸煙基因”就不可能完全解釋吸煙和癌癥之間的相關(guān)。對生物學(xué)家來說，這個(gè)被稱為“康菲爾德不等式”（Cornfield’s inequality）的論證瓦解了費(fèi)舍爾的體質(zhì)假說。因?yàn)樵诂F(xiàn)實(shí)中，我們很難想象基因方面的某個(gè)差異可以如此緊密地與某人選擇吸煙這種復(fù)雜的、不可預(yù)知的行為和意愿聯(lián)系在一起。

康菲爾德不等式實(shí)際上是因果論證的雛形：它提供了一種標(biāo)準(zhǔn)，讓我們可以在因果圖2（此種情況下，體質(zhì)假說無法完全解釋吸煙與肺癌之間的關(guān)聯(lián)）和因果圖3（此種情況下，吸煙基因的存在能充分解釋我們觀察到的關(guān)聯(lián)）中做出裁定。

圖2 （反體質(zhì)假說因果圖）

圖3 （體質(zhì)假說因果圖）

盡管流行病學(xué)家早已對此問題達(dá)成了共識，但在此后很長一段時(shí)間里，吸煙與癌癥之關(guān)系在公眾眼中仍然存在爭議。即使是本該更積極地響應(yīng)科學(xué)號召的醫(yī)生們也心存疑慮：美國癌癥協(xié)會在1960年進(jìn)行的一項(xiàng)民意調(diào)查顯示，美國只有1/3的醫(yī)生認(rèn)同吸煙是“肺癌的主要原因”，而43%的醫(yī)生自己就是吸煙者。

雖然我們現(xiàn)在可以公正地批評費(fèi)舍爾的頑固和煙草公司的蓄意欺騙，但也必須承認(rèn)，當(dāng)時(shí)的科學(xué)家一直是在一種僵化的思想框架下開展工作的。費(fèi)舍爾提倡隨機(jī)對照試驗(yàn)，并將其視為評估因果效應(yīng)的一種高效的方法，這完全沒錯(cuò)。然而，他和他的追隨者沒有意識到的是，我們從觀察性研究中也可以學(xué)到很多東西。這就是因果模型的好處：它能夠調(diào)用研究者業(yè)已掌握的科學(xué)知識來分析新問題。費(fèi)舍爾的方法實(shí)際上是在假設(shè)研究者對所要測試的假設(shè)沒有預(yù)先的知識或看法。他們把無知強(qiáng)加給科學(xué)家，而這正是吸煙致癌論懷疑者在這場爭論中樂于利用的優(yōu)勢。

由于科學(xué)家不具備對“導(dǎo)致”這個(gè)詞的明確定義，也無法在隨機(jī)對照試驗(yàn)不適用的情況下確定因果效應(yīng)，因此，對于吸煙是否會導(dǎo)致癌癥的爭論，他們的準(zhǔn)備是不充分的。他們被迫摸索著尋找一個(gè)定義，這一尋找過程貫穿了整個(gè)20 世紀(jì)50 年代。

（本文整合自《為什么：關(guān)于因果關(guān)系的新科學(xué)》）

《為什么：關(guān)于因果關(guān)系的新科學(xué)》

作者：朱迪亞·珀?duì)?#xff0c;達(dá)納·麥肯齊

出版社：中信出版社

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總結(jié)

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