背景介紹

先天性異常（CA）、發(fā)育遲緩（DD）和智力殘疾（ID）是兒科人群中最常見的遺傳轉(zhuǎn)診指征，它們包括了一組可影響兒童身體、學(xué)習(xí)或行為功能的異質(zhì)性疾病。根據(jù)全球疾病負(fù)荷、傷害和風(fēng)險(xiǎn)因素研究，與1990年至2016年下降了50% 的幼兒死亡率相比，同期發(fā)育性殘疾的患病率卻沒(méi)有變化。該研究還報(bào)告了六種發(fā)育障礙的全球患病率和致殘年限：來(lái)自195個(gè)國(guó)家和地區(qū)5歲以下兒童的ID、癲癇、自閉癥譜系障礙、注意力缺陷、多動(dòng)障礙以及聽力和視力喪失。2016年，全球ID患病率為1250萬(wàn)（置信區(qū)間[CI] 10.2-15.1百萬(wàn)）或1,983例/10萬(wàn)兒童（CI 1,611-2397/10萬(wàn)）。歐洲先天性異常監(jiān)測(cè)（EUROCAT）記錄了2003年至2007年期間，每1,000名新生兒中有23.9人患有重大先天性異常，其中80% 的活產(chǎn)，先天性心臟缺陷最常見，其患病率為6.5/1000，其次是肢體缺陷（3.8/1000）、尿路異常（3.1/1000）和神經(jīng)系統(tǒng)異常（2.3/1000）。

確定CA/DD/ID的潛在診斷可導(dǎo)致管理的改變，這將影響死亡率、發(fā)病率，并減輕尋找答案的患者和家屬的負(fù)擔(dān)（有時(shí)稱為“診斷奧德賽”）。

在過(guò)去的十年中，外顯子組和基因組測(cè)序的使用增加，顯著地改變了臨床遺傳學(xué)實(shí)踐，并且拓展了其他的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。下一代測(cè)序分析的臨床應(yīng)用是2003年完成的人類基因組計(jì)劃所設(shè)想的長(zhǎng)期目標(biāo)之一。技術(shù)進(jìn)步仍在繼續(xù)，但由于技術(shù)、后勤和財(cái)政限制，效益是逐步的。認(rèn)識(shí)到這些方法的重要性和漸進(jìn)變化的性質(zhì)，2017年美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）啟動(dòng)了一項(xiàng)系統(tǒng)的循證綜述，以了解外顯子組和基因組測(cè)序?qū)?歲前出現(xiàn)的先天性異常或18歲前出現(xiàn)的ID的兒科患者的使用和結(jié)果。先天性異常是指結(jié)構(gòu)或功能異常，通常在出生時(shí)或出生后不久就很明顯，可能影響個(gè)人的預(yù)期壽命、健康狀況、身體或社會(huì)功能，并且通常需要醫(yī)療干預(yù)。該綜述發(fā)表于2020年，有助于制定目前的循證指南，以評(píng)估外顯子組/基因組測(cè)序(ES/GS)未來(lái)的臨床效用、對(duì)利益相關(guān)方的價(jià)值和可行性。

ES/GS的增加使用揭示了與遺傳變異相關(guān)的更廣泛的疾病譜，并進(jìn)一步提高了診斷率，從而改善了患者的預(yù)后。ES/GS還促進(jìn)了對(duì)許多疾病的自然史和潛在治療方法的理解；重要的是，這些技術(shù)的效用將繼續(xù)增長(zhǎng)，包括基因治療的改進(jìn)和基因編輯的潛力。分子診斷允許患有罕見疾病的患者和他們的家人利用世界范圍內(nèi)的支持網(wǎng)絡(luò)來(lái)了解他們的病情。

為了促進(jìn)高質(zhì)量的護(hù)理，基于2011年醫(yī)學(xué)研究所（IOM）標(biāo)準(zhǔn)的循證指南是通過(guò)將系統(tǒng)綜述結(jié)論與其他強(qiáng)有力的相關(guān)證據(jù)、護(hù)理原則和推論透明地結(jié)合而制定的。為罕見病制定循證指南可能具有挑戰(zhàn)性，原因如下：遺傳診斷的異質(zhì)性導(dǎo)致診斷/干預(yù)時(shí)機(jī)的變化，并影響干預(yù)是否容易獲得。許多遺傳疾病不適合隨機(jī)臨床試驗(yàn)（既不用于診斷也不用于治療），因?yàn)樗鼈兒苌僖?#xff0c;而且缺乏等效比較。出版物的性質(zhì)是案例報(bào)告或案例系列，長(zhǎng)期成果有限，這也使證據(jù)收集成為問(wèn)題。盡管如此，創(chuàng)建基于證據(jù)的臨床實(shí)踐指南對(duì)于推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展至關(guān)重要。臨床指南并不意味著取代臨床判斷，而是為這些判斷提供證據(jù)基礎(chǔ)，并可能導(dǎo)致統(tǒng)一的使用和覆蓋范圍。

當(dāng)前狀態(tài)

在CA/DD/ID患者中使用分子診斷測(cè)試存在相當(dāng)大的可變性。2010年，ACMG建立了染色體微陣列(CMA)研究作為一線基因檢測(cè)，考慮對(duì)CA、ID、DD兒童進(jìn)行遺傳診斷。這個(gè)建議也包括了沒(méi)有合并其他發(fā)育遲緩的自閉癥兒童在內(nèi)。目前，二級(jí)檢測(cè)的實(shí)踐選擇取決于許多因素，包括區(qū)域/醫(yī)療保健系統(tǒng)實(shí)踐、保險(xiǎn)狀況和提供者/父母偏好。常考慮的外顯子組檢測(cè)的一種替代方法是針對(duì)特定表型的“panel檢測(cè)”。這些panels可以在外顯子組或基因組平臺(tái)上進(jìn)行，報(bào)告限于所指示的基因/表型。

ES作為一種臨床工具被廣泛使用，許多商業(yè)和學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室都提供這種測(cè)試。最佳實(shí)踐方案包括家系檢測(cè)（“trio”）（如果可用），可以幫助分析罕見變異的背景，但也可以僅進(jìn)行先證者檢測(cè)或家系二聯(lián)檢測(cè)，但與trio測(cè)試相比，后者診斷率略有降低。還可以進(jìn)行更廣泛的家族測(cè)試，以幫助確定檢測(cè)結(jié)果的意義。知情同意是必要的，并且應(yīng)并應(yīng)包括對(duì)確定次要發(fā)現(xiàn)(那些可能被認(rèn)為在醫(yī)學(xué)上可采取行動(dòng)的變異，即使與先證者的當(dāng)前狀況沒(méi)有直接關(guān)系)的可能性的討論。ACMG已經(jīng)創(chuàng)建了一個(gè)次要發(fā)現(xiàn)分析列表，作為一種選擇，并且次要發(fā)現(xiàn)的效用已經(jīng)在其他地方建立。ES在識(shí)別基因組變異方面的局限性應(yīng)由臨床醫(yī)生了解。ES通常不能檢測(cè)到內(nèi)含子變異(除非直接位于目標(biāo)外顯子的側(cè)翼)。它也不能檢測(cè)三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增、甲基化異常，并且只能檢測(cè)有限的拷貝數(shù)變異。

GS目前是全國(guó)少數(shù)診所的首選測(cè)試，部分原因是目前可執(zhí)行的實(shí)驗(yàn)室有限。GS覆蓋了陣列和外顯子組靶點(diǎn)，并進(jìn)一步覆蓋了基因組的非外顯子組區(qū)域。我們預(yù)計(jì)提供基因組的實(shí)驗(yàn)室數(shù)量將會(huì)增加。考慮到預(yù)期的快速變化，ES和GS都被納入了系統(tǒng)綜述和這些指南。

目前訂購(gòu)供應(yīng)商的做法也是可變的。在美國(guó)，臨床遺傳學(xué)專業(yè)人員短缺，包括內(nèi)科遺傳學(xué)家、兒科遺傳咨詢師、分子/細(xì)胞遺傳學(xué)家和實(shí)驗(yàn)室服務(wù)人員。指南的制定將有助于所有臨床醫(yī)生（遺傳學(xué)專業(yè)人員和非遺傳學(xué)專業(yè)人員）適當(dāng)?shù)厥褂煤徒忉孍S/GS。測(cè)試前的遺傳咨詢，包括對(duì)結(jié)果的預(yù)期，討論可選的選擇，如次要發(fā)現(xiàn)、攜帶者狀態(tài)以及隨訪計(jì)劃仍然是護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)前咨詢還包括以非指導(dǎo)性的方式討論現(xiàn)實(shí)的期望和潛在的利益/危害，遺傳咨詢師是有資格和受過(guò)培訓(xùn)的。

結(jié)果

建議

對(duì)于一歲前有一個(gè)或多個(gè)CAs的患者或18歲前發(fā)病的DD/ID患者，我們強(qiáng)烈建議ES和GS作為一線或二線檢測(cè)（在臨床判斷的指導(dǎo)下，通常在CMA或重點(diǎn)檢測(cè)后，醫(yī)生-患者/家庭共享決策）。

理由

整體的理由。越來(lái)越多的文獻(xiàn)為該項(xiàng)強(qiáng)有力的建議提供了理由，該建議基于有利于干預(yù)的效果(ES/GS)和潛在巨大的預(yù)期效果與確定的有限危害之間的平衡。各利益攸關(guān)方(即保健提供者、患者、家屬、實(shí)驗(yàn)室)一致贊成使用ES/GS來(lái)獲得臨床診斷。

詳細(xì)理由/判決摘要

問(wèn)題。ES和GS是一種成熟的診斷性基因檢測(cè)方法，用于識(shí)別CA、DD或ID患者的遺傳病因。ES/GS的臨床基因檢測(cè)可以幫助臨床醫(yī)生確認(rèn)或建立可能導(dǎo)致管理改變的臨床診斷，避免進(jìn)一步檢測(cè)的需要。這可能會(huì)改善病人和家屬的預(yù)后。然而，ES/GS并不總是使用或可用。

理想的效果。臨床效用包括短期積極的臨床管理變化(藥物、程序或治療的變更)和長(zhǎng)期臨床管理（轉(zhuǎn)診給專家、監(jiān)測(cè)或生活方式改變）。

短期積極臨床管理：對(duì)納入ACMG SER的25項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于所有接受ES/GS的患者，包括那些沒(méi)有診斷性發(fā)現(xiàn)的患者，短期臨床管理影響率為8% （95% CI 6,11）（圖1）。這一估計(jì)值合并了ES和GS。安大略HTA報(bào)告的ES和GS的比率分別為5.9% 和10.4% ，總體比率為6.3% 。

長(zhǎng)期臨床管理：一項(xiàng)包括19項(xiàng)ACMG SER研究的單獨(dú)meta分析（圖2）顯示，所有接受ES/GS的患者的長(zhǎng)期臨床管理改變率為10% （95% CI 7,15）。安大略HTA報(bào)告了ES的改變率為17.2% ，GS為20.8% ，總體改變率為17.5% 。

以生殖為重點(diǎn)的成果：以生殖為重點(diǎn)的結(jié)果被定義為決定懷孕、終止妊娠、使用輔助生殖技術(shù)、使用植入前基因診斷、使用供體精子/卵子或接受先前計(jì)劃外的額外產(chǎn)前檢測(cè)，如CVS或羊膜穿刺術(shù)。來(lái)自ACMG SER的meta分析包括了8項(xiàng)研究（圖3），所有接受ES/GS的患者的這些結(jié)果的發(fā)生率為9%（95% CI 4,21）。

以家庭為中心的結(jié)果:以家庭為中心的結(jié)果被定義為對(duì)患者的家庭成員有影響的結(jié)果，如級(jí)聯(lián)基因檢測(cè)、轉(zhuǎn)診專家、或因診斷之前未知的疾病而導(dǎo)致的臨床管理的改變。來(lái)自ACMG SER的meta分析包括了5項(xiàng)研究（圖4），在所有接受ES/GS的患者中，4%（95% CI 2,9）具有這種影響。

診斷率

診斷率不在ACMG SER的范圍內(nèi)，盡管作為過(guò)程的一部分收集了一些信息。安大略HTA提供了幾種類型的診斷率估計(jì)。最高質(zhì)量的證據(jù)是全基因組測(cè)序與標(biāo)準(zhǔn)基因檢測(cè)的診斷率的直接比較。描述標(biāo)準(zhǔn)基因檢測(cè)的詳細(xì)程度的報(bào)道不一致，但通常包括CMA、候選單基因檢測(cè)或大型的基因panel檢測(cè)。該分析得到全基因組測(cè)序的診斷率為38%，而標(biāo)準(zhǔn)基因檢測(cè)的診斷率為21%。在使用GS（43%）的研究中的診斷率甚至高于ES（34%），因此，風(fēng)險(xiǎn)比（RR）支持全基因組測(cè)序（RR 1.76 95% CI 1.20-2.58）。值得注意的是，父母非常重視陰性檢測(cè)結(jié)果，強(qiáng)調(diào)診斷性結(jié)果不能很好地代表父母感知的效用。非診斷結(jié)果仍然有助于排除（或降低可能性）可能具有預(yù)后影響的遺傳疾病（例如，增加癲癇發(fā)作、癌癥或視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)）或其它臨床管理（例如，麻醉/手術(shù)禁忌癥）。

不良影響

SER中考慮的潛在危害包括保險(xiǎn)歧視；對(duì)家庭動(dòng)態(tài)或溝通產(chǎn)生負(fù)面影響；由ES/GS結(jié)果產(chǎn)生的額外檢測(cè)、監(jiān)測(cè)、藥物治療或飲食調(diào)整相關(guān)的財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)；對(duì)患者或其家屬的一般負(fù)面心理社會(huì)影響；以及隱私的減少或喪失。然而，SER中僅有五項(xiàng)研究描述了與ES和/或GS相關(guān)的危害（三項(xiàng)研究n ≥ 20名患者，兩項(xiàng)研究n < 20名患者）。在155名患者的病例系列中，Baldridge等人報(bào)告了兩例錯(cuò)誤歸因親子關(guān)系的病例，這需要進(jìn)行倫理咨詢并改變檢測(cè)前咨詢的策略。Van Diemen及其同事在一個(gè)病例中確定了錯(cuò)誤的親子關(guān)系，要求向家庭披露錯(cuò)誤的親子關(guān)系以確認(rèn)診斷。他們報(bào)告了一個(gè)病例，在ES后，父母出于經(jīng)濟(jì)原因拒絕了潛在的治療性造血干細(xì)胞移植。除上述外，多個(gè)臨床環(huán)境的研究結(jié)果表明，ES/GS結(jié)果的返回在臨床上沒(méi)有顯著的心理傷害。一些人群可能經(jīng)歷低水平的測(cè)試相關(guān)的壓力或更大的積極心理影響。適當(dāng)?shù)耐獬绦蚝瓦z傳咨詢是有助于減輕已知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

確定性的證據(jù)

雖然很明顯，對(duì)有些患者來(lái)說(shuō)，接受診斷提供了直接的臨床效用，而且患者/家屬重視接受(或不接受)診斷的確定性，由于缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和依賴可能有較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的觀察性研究和病例系列，證據(jù)的質(zhì)量被正式評(píng)定為非常低。評(píng)價(jià)比較診斷率的證據(jù)質(zhì)量中等。自SER和HTA發(fā)表以來(lái)，已經(jīng)有一項(xiàng)研究臨床效用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：基因組醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生領(lǐng)域的第二個(gè)新生兒測(cè)序（NSIGHT2）。參與NSIGHT2試驗(yàn)的醫(yī)生報(bào)告說(shuō)，快速基因組測(cè)序（rGS）改變了57名（28% ）嬰兒的臨床管理，特別是在那些接受超速基因組測(cè)序（urGS）（p < 0.0001）和陽(yáng)性測(cè)試（p < 0.00001）的嬰兒中。32名（15% ）嬰兒的預(yù)后被認(rèn)為被rGS改變。陽(yáng)性試驗(yàn)改變預(yù)后的頻率高于陰性試驗(yàn)（p <0.00001）。在logistic回歸模型中，當(dāng)與管理變化相關(guān)時(shí)，rGS被認(rèn)為有用的可能性增加了6.7倍（95% CI 1.8-43.3）。當(dāng)結(jié)果為陽(yáng)性（95% CI 4.7-22.4）且周轉(zhuǎn)時(shí)間較短（優(yōu)勢(shì)比0.92，95% CI 0.85-0.99）時(shí)，管理改變的可能性增加10.1倍。rGS很少導(dǎo)致臨床醫(yī)生察覺(jué)到的家庭困惑或痛苦（207例中有6例，3%）。本研究包括一些感興趣的人群（CA和DD/ID），但不是針對(duì)該人群的。

價(jià)值

通過(guò)訪談和對(duì)定性和定量證據(jù)的回顧獲得的患者偏好和價(jià)值，表明通過(guò)全基因組測(cè)序獲得原因不明DD或CA診斷的一致動(dòng)機(jī)和益處。當(dāng)考慮全基因組測(cè)序和學(xué)習(xí)診斷時(shí)，患者和家屬也非常重視通過(guò)遺傳咨詢提供的支持和信息。

NSIGHT2研究報(bào)告稱，絕大多數(shù)父母認(rèn)為一線、快速、診斷性的GS對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房（icu）缺乏病因診斷的嬰兒是有益的。在這項(xiàng)研究中，大多數(shù)父母認(rèn)為他們被充分告知同意，理解他們孩子的結(jié)果，并否認(rèn)因接受測(cè)序而感到后悔或傷害。

Lewis等采訪了參與萬(wàn)人基因組計(jì)劃的罕見病兒童家長(zhǎng)。總體而言，家長(zhǎng)對(duì)完成診斷性檢測(cè)的態(tài)度是積極的。對(duì)次要發(fā)現(xiàn)結(jié)果有更多的擔(dān)憂或誤解。

對(duì)來(lái)自快速兒科測(cè)序（RaPS）研究的11位家長(zhǎng)的采訪對(duì)rGS持積極態(tài)度。他們描述了獲得快速診斷的機(jī)會(huì)所帶來(lái)的臨床和情感上的好處。值得注意的是，父母圍繞孩子疾病的壓力使他們的決策復(fù)雜化，當(dāng)提供rGS和等待結(jié)果時(shí)，他們的擔(dān)憂也會(huì)增加。

效果平衡

在CA/ID/DD患者中，ES或GS的干預(yù)與沒(méi)有ES或GS的干預(yù)相比，強(qiáng)烈傾向于干預(yù)。與ES/GS相關(guān)的危害似乎相對(duì)較少，但有幾個(gè)有價(jià)值的好處。

所需資源

雖然研究發(fā)表在不同的年份和國(guó)家，但不同時(shí)間和不同地區(qū)的ES成本估計(jì)是相似的，需要注意的是，這些研究不包括診所就診費(fèi)用、遺傳咨詢時(shí)間、輔助測(cè)試、護(hù)理時(shí)間和交通費(fèi)用，這些都會(huì)影響醫(yī)療系統(tǒng)的總體成本效益。與此同時(shí)，ES/GS的直接成本隨著時(shí)間的推移而下降，家庭的成本將因保險(xiǎn)覆蓋范圍和地理位置而異。

成本效益

HTA經(jīng)濟(jì)模型顯示，總體而言，標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試后的ES增加了診斷率，但與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試相比增加了額外的成本。然而，與廣泛的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)（例如，大型panel測(cè)序和/或多種測(cè)試方法）或單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試相比，使用ES作為一線或二線測(cè)試（例如，在CMA或靶向檢測(cè)之后）能以更低的成本產(chǎn)生更多的診斷結(jié)果。隨著預(yù)期的成本進(jìn)一步下降，早期使用全基因組測(cè)序應(yīng)繼續(xù)能夠更及時(shí)地診斷不明原因DD或多個(gè)CAs患者。

公平性

2016年，全球疾病負(fù)荷研究報(bào)告稱，患有六種DDs的5歲以下兒童總數(shù)為5290萬(wàn)，其中低收入和中等收入國(guó)家為5020萬(wàn)(94.9%)，高收入國(guó)家為270萬(wàn)(5.1%)。似乎沒(méi)有任何專門關(guān)于ES/GS公平性的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。使用“健康公平”和可用的EMSH術(shù)語(yǔ)“全外顯子組測(cè)序”或“全基因組測(cè)序”進(jìn)行PubMed檢索，返回了0個(gè)適用的結(jié)果。然而，在基因組研究中，少數(shù)群體的歷史代表性不足，這是公認(rèn)的。有醫(yī)療保險(xiǎn)和較高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景的患者更有可能獲得和追求遺傳服務(wù)。另一方面，鑒于社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況在獲得護(hù)理方面的不平等，臨床經(jīng)驗(yàn)表明，如果可以在較少的就診中做出診斷，增加ES/GS的使用應(yīng)增加遺傳病患者的公平性。

可接受性

根據(jù)SER、HTA和這些評(píng)估中的其他參考文獻(xiàn)中列出的研究，包括衛(wèi)生保健提供者、患者/家屬和實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)的關(guān)鍵利益攸關(guān)方認(rèn)為ES/GS是可以接受的。

可行性

在SER、HTA和這些評(píng)估中的其他參考文獻(xiàn)中發(fā)表的研究數(shù)量表明了ES和GS的技術(shù)和邏輯可行性。

子群考慮

與現(xiàn)有指南/建議/立場(chǎng)聲明一致，臨床表現(xiàn)高度提示特定基因診斷的患者應(yīng)首先進(jìn)行靶向檢測(cè)。這可能包括懷疑染色體疾病、已知疾病家族史或?qū)y(cè)序可能不能診斷的有強(qiáng)烈臨床懷疑診斷的患者，如Prader-Willi/Angelman相關(guān)甲基化異常或脆性X綜合征。

快速和超快速（目前分別定義為6-15天和1- 3天）ES/GS的使用也是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域，因?yàn)樵谀承┣闆r下，早期診斷可能會(huì)產(chǎn)生顯著和直接的差異。解釋的成本和質(zhì)量是風(fēng)險(xiǎn)/效益分析中的重要因素，但如果滿足有關(guān)效用的臨床指征，也應(yīng)提供快速測(cè)試。對(duì)于有臨床癥狀需要急性治療的患者，快速周轉(zhuǎn)試驗(yàn)可以避免更廣泛和昂貴的診斷檢查，使患者有資格接受靶向治療，或者可以使臨床醫(yī)生避免使患者接受無(wú)效的診斷或治療干預(yù)，避免潛在的不良副作用。做出診斷還可以明確預(yù)后和自然史，使父母和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)能夠就護(hù)理的性質(zhì)和目標(biāo)做出知情的決定。

沒(méi)有ID或先天性畸形的孤立自閉癥形式上超出了本建議的范圍，但對(duì)外顯子組/基因組研究的評(píng)估正在進(jìn)行中。

實(shí)施注意事項(xiàng)

遺傳咨詢?cè)贓S/GS中的價(jià)值已得到充分肯定。建立合理的預(yù)期，建立對(duì)檢測(cè)的價(jià)值和局限性的理解，建立對(duì)潛在危害的意識(shí)，并允許家庭做出知情選擇是ES/GS知情同意的主要內(nèi)容。這些訪問(wèn)還應(yīng)與作為臨床過(guò)程的一部分所花費(fèi)的時(shí)間相稱，包括這類咨詢的報(bào)銷。無(wú)論診斷結(jié)果如何，檢測(cè)后咨詢都將擴(kuò)大這種好處。咨詢的要素應(yīng)包括三代家庭譜系；討論致病/可能的致病結(jié)果、良性結(jié)果和意義未明的變異；檢測(cè)錯(cuò)誤親子關(guān)系或血緣關(guān)系以及與檢測(cè)原因無(wú)關(guān)的次要發(fā)現(xiàn)。

ACMG次要發(fā)現(xiàn)v3.0是最近發(fā)布的推薦用于評(píng)估診斷外顯子組或基因組的最小基因集。一些實(shí)驗(yàn)室將攜帶者狀態(tài)報(bào)告為次要發(fā)現(xiàn)。所有次要發(fā)現(xiàn)結(jié)果都應(yīng)該是可用的，且是可選擇的。由于將家庭成員作為參照物進(jìn)行測(cè)試，有可能在未受影響的父母身上發(fā)現(xiàn)遺傳疾病的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)討論檢測(cè)的限制，包括有限的已知疾病基因關(guān)聯(lián)。測(cè)試后咨詢應(yīng)包括重新分析和重新分類變異的機(jī)會(huì)，這可能導(dǎo)致修訂解釋和發(fā)布新的報(bào)告

監(jiān)測(cè)和評(píng)估

隨著技術(shù)的快速進(jìn)步，診斷率、變異解讀的提高以及檢測(cè)成本的降低，應(yīng)該定期對(duì)ES和GS的證據(jù)基礎(chǔ)進(jìn)行重新評(píng)估。確切的時(shí)間間隔應(yīng)考慮到另一次系統(tǒng)綜述所需的資源，包括所需的時(shí)間和費(fèi)用。隨著研究的發(fā)表，新的證據(jù)被添加到現(xiàn)有的文獻(xiàn)庫(kù)中，這可能允許ACMG在未來(lái)更靈活地更新這一指南。根據(jù)目前的進(jìn)展情況，預(yù)期ES/GS的診斷率將會(huì)增加是合理的。有初步臨床數(shù)據(jù)證明GS與ES+CMA在診斷率方面具有相似的性能，GS降低成本的潛力將取決于時(shí)序貫還是同時(shí)進(jìn)行ES+CMA。

對(duì)實(shí)踐的變化進(jìn)行測(cè)量是有價(jià)值的，但由于測(cè)試既是商業(yè)的又是基于衛(wèi)生系統(tǒng)的，綜合的測(cè)試?yán)么胧┛赡懿蝗菀讓?shí)現(xiàn)或獲取。調(diào)查臨床遺傳學(xué)家和實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用指南的能力可能提供一個(gè)替代標(biāo)記，但仍然不準(zhǔn)確。還應(yīng)處理制定健康差距監(jiān)測(cè)方案的問(wèn)題。隨著文獻(xiàn)的增加，成本效益也應(yīng)該使用系統(tǒng)的回顧來(lái)重新評(píng)估，但中期發(fā)現(xiàn)是令人鼓舞的。勞動(dòng)力方面的考慮將會(huì)改變，包括訂購(gòu)供應(yīng)商，臨床遺傳學(xué)家/遺傳顧問(wèn)的需求以及實(shí)驗(yàn)室的可用性。

研究重點(diǎn)

這種分析有一些局限性，可以在未來(lái)的研究中加以解決。雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明重新分析以前的ES/GS的價(jià)值，但時(shí)機(jī)和最佳策略目前尚不清楚。分析工具的改進(jìn)、文獻(xiàn)的進(jìn)步和參考數(shù)據(jù)庫(kù)的更新只是其中的一部分考慮因素。將基因組分析與其他組學(xué)方法(如轉(zhuǎn)錄組、甲基化組)配對(duì)可以提高可解釋性、診斷率和可操作性。也有越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，在選定的病例中，配對(duì)的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序與ES/GS有潛力提高診斷率。同樣，使用GS數(shù)據(jù)識(shí)別拷貝數(shù)變異和結(jié)構(gòu)變異和其他復(fù)雜變異的算法的進(jìn)步也將提高診斷率。隨著對(duì)自然史的更好理解，對(duì)罕見疾病并發(fā)癥的更好篩查和預(yù)期，臨床管理將繼續(xù)改善。但更重要的是，針對(duì)特定基因變異、一般變異的治療進(jìn)展，或基因治療模式只會(huì)增強(qiáng)臨床效用。

除CA和ID以外的ES/GS的評(píng)估，包括對(duì)孤立性自閉癥、心肌病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、癲癇和遺傳性癌癥的評(píng)估，預(yù)計(jì)將顯示類似的臨床效用。此外，體細(xì)胞變異可能無(wú)法通過(guò)生殖系檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，但可能是疾病的原因，可以考慮在未來(lái)進(jìn)行三級(jí)評(píng)估。通過(guò)實(shí)施學(xué)習(xí)保健系統(tǒng)模型來(lái)捕捉這些管理影響是至關(guān)重要的，因?yàn)檠芯亢团R床測(cè)試的分離是不斷變化的。

系統(tǒng)的回顧過(guò)程確定了文獻(xiàn)中關(guān)于以家庭為中心的結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室考慮的重要差距，如實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)和在開放數(shù)據(jù)庫(kù)中共享變異解釋以提高診斷效率和減少VUS的重要性。鑒于美國(guó)保健服務(wù)的支離破碎的性質(zhì)，繼續(xù)進(jìn)行提供者教育將是采用ES/GS作為CA/DD/ID患者的一線或二線檢測(cè)的一個(gè)重要組成部分。總的來(lái)說(shuō)，該領(lǐng)域缺乏保健公平。在執(zhí)行這項(xiàng)建議時(shí)，應(yīng)注意避免加劇現(xiàn)有的健康差距，這種差距是基于獲得護(hù)理的機(jī)會(huì)不平等以及支持目前測(cè)序工作中代表性不足的人口的不同解釋的數(shù)據(jù)不足。

《遺傳信息不歧視法案》（GINA）根據(jù)早期對(duì)擴(kuò)大基因檢測(cè)的關(guān)注，為雇員/健康保險(xiǎn)提供了法律保護(hù)，并減少了檢測(cè)可能造成的傷害。擴(kuò)大長(zhǎng)期護(hù)理和其他形式歧視的GINA申請(qǐng)應(yīng)是一個(gè)重要考慮因素。

結(jié)論

總之，基于SER，基于現(xiàn)有證據(jù)，強(qiáng)烈建議在CA/DD/ID患者中使用ES/GS作為一線（或二線）檢測(cè)。ES/GS對(duì)患者及其家屬具有臨床效用，但負(fù)面結(jié)果的證據(jù)有限，而治療獲益的證據(jù)不斷增加。

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總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的先天性异常或智力残疾儿童患者的外显子组和基因组测序：美国医学遗传学与基因组学学院循证临床指南...的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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