奧盧大學(xué)和哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了當(dāng)前未知的新機(jī)制，身體細(xì)胞通過(guò)該機(jī)制感應(yīng)氧氣。缺氧對(duì)基因的功能有直接影響，并抑制細(xì)胞分化。

?

該研究發(fā)表在Science雜志，其將為癌癥藥物的開(kāi)發(fā)開(kāi)辟新的機(jī)會(huì)。

?

該發(fā)現(xiàn)的核心是組蛋白去甲基化酶，其任務(wù)是調(diào)控染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。研究人員證明，缺氧會(huì)抑制某些組蛋白去甲基化酶的功能，導(dǎo)致細(xì)胞不能分化。

?

這一新發(fā)現(xiàn)與新型抗癌藥物的開(kāi)發(fā)有關(guān)。癌細(xì)胞通常是未分化的，并且在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)了染色質(zhì)異常。

?

醫(yī)學(xué)博士Tuomas Laukka說(shuō)：“由于生長(zhǎng)迅速和血管分布不當(dāng)，腫瘤組織的氧氣水平通常較低，此外，許多癌細(xì)胞中的組蛋白去甲基化酶發(fā)生突變或缺失。”在他的博士論文中主要研究了這一問(wèn)題。

?

眾所周知，缺氧會(huì)抑制細(xì)胞分化。干細(xì)胞是未分化細(xì)胞的一個(gè)例子，其通常位于人體最貧氧的微環(huán)境（niches）中。現(xiàn)在，研究人員也證明了氧含量、組蛋白去甲基酶活性、基因功能和細(xì)胞分化之間的直接聯(lián)系。

?

奧盧大學(xué)的Peppi Karppinen教授說(shuō)：“這是我們第一次發(fā)現(xiàn)氧氣含量對(duì)組蛋白去甲基化酶活性有直接影響。以前我們認(rèn)為這種效應(yīng)是間接的。”

?

接下來(lái)，研究人員打算仔細(xì)研究為什么某些組蛋白去甲基化酶比其他組蛋白去甲基化酶更依賴(lài)于氧氣。

大約26億年前，在元古代時(shí)期，藍(lán)藻的光合作用生成的副產(chǎn)物氧氣進(jìn)入地球大氣層。這種巨大的氧化事件預(yù)示著多細(xì)胞生物的興起，它們幾乎完全依賴(lài)氧氣作為代謝的有效燃料，并作為許多關(guān)鍵生理酶促反應(yīng)的輔助因子。細(xì)胞生理反應(yīng)可適應(yīng)廣泛的氧濃度（張力）的核心是，后生動(dòng)物已經(jīng)進(jìn)化出高度保守的低氧誘導(dǎo)因子（HIF）途徑。這對(duì)于缺氧微環(huán)境中發(fā)生的生理和病理過(guò)程都很重要，包括胚胎發(fā)生、干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、癌癥及心血管疾病。長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)缺氧會(huì)誘導(dǎo)組蛋白賴(lài)氨酸發(fā)生高甲基化，然而，這是否是直接感知氧張力 (oxygen tension)還是間接影響，比如可能通過(guò)HIF途徑，尚且未知。在2019年3月15日的兩篇Science文章，Batie等人和Chakraborty等人背靠背分別闡述了這個(gè)問(wèn)題，他們?cè)诓煌募?xì)胞系統(tǒng)中證明賴(lài)氨酸特異性去甲基化酶（KDM）KDM5A和KDM6A的活性是氧敏感的，從而將它們鑒定為氧傳感器。

在環(huán)境正常氧條件下，HIF-1α（HIF異二聚體轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的DNA結(jié)合成分）被泛素化并失活。該過(guò)程是由吲哚羥化酶（PHD）的EglN家族對(duì)HIF-1α中的脯氨酸殘基進(jìn)行羥基化而發(fā)生，而脯氨酰羥化酶是2-氧代戊二酸和氧依懶性的雙加氧酶，其能感知氧張力的生理變化并且在正常氧條件下被激活。然而，在低氧條件下，PHD失活，HIF-1α穩(wěn)定，因此它可以與其伴侶ARNT（芳烴核轉(zhuǎn)位蛋白;也稱(chēng)為HIF-1β）結(jié)合。HIF復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核并誘導(dǎo)低氧特異性基因表達(dá)，其通過(guò)與靶基因啟動(dòng)子中的特異性低氧反應(yīng)元件（HRE）結(jié)合而改變細(xì)胞代謝和存活。 2-氧代戊二酸和氧依賴(lài)性的雙加氧酶家族很大，有60多個(gè)成員，還包括表觀遺傳調(diào)節(jié)因子TET和JmjC（Jumonji-C）的KDM家族。

使用重組蛋白生化分析，Batie等人和Chakraborty等人發(fā)現(xiàn)KDM5A和KDM6A具有與EglN?PHD家族相當(dāng)?shù)牡脱跤H和力（KM值）。 并且采用時(shí)間序列實(shí)驗(yàn)顯示低氧誘導(dǎo)后組蛋白甲基化變化迅速并且發(fā)生在隨后的轉(zhuǎn)錄事件之前。利用敲除和突變HIF通路蛋白的細(xì)胞系，記錄低氧誘導(dǎo)后HIF-1α穩(wěn)定的速度，發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基化變化不依賴(lài)HIF以及其他已知的KDM活性低氧誘導(dǎo)型抑制劑，如活性氧和2-羥基戊二酸。

Chakraborty等人在不同細(xì)胞系模型系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸（H3K27）的高甲基化，一種抑制基因表達(dá)的修飾，抑制細(xì)胞分化，把組蛋白高甲基化與細(xì)胞功能直接聯(lián)系起來(lái)。反過(guò)來(lái)，也可以通過(guò)抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2促進(jìn)分化。

• 高通量數(shù)據(jù)分析必備-基因組瀏覽器使用介紹 - 1

• 高通量數(shù)據(jù)分析必備-基因組瀏覽器使用介紹 - 2

• 高通量數(shù)據(jù)分析必備-基因組瀏覽器使用介紹 - 3

Batie等人則專(zhuān)注于與基因激活相關(guān)的組蛋白甲基化修飾：組蛋白H3的賴(lài)氨酸36的三甲基化（H3K36me3）和組蛋白H3的賴(lài)氨酸4的三甲基化（H3K4me3）。他們發(fā)現(xiàn)KDM5A在HeLa細(xì)胞系中促進(jìn)H3K4的高甲基化，并將H3K4me3與增強(qiáng)子活性 （從Richard Young教授的系列研究看超級(jí)增強(qiáng)子發(fā)現(xiàn)背后的故事 (附超級(jí)增強(qiáng)子鑒定代碼)） 的誘導(dǎo)以及HIF依賴(lài)性和HIF非依賴(lài)性啟動(dòng)子功能相關(guān)聯(lián)。兩項(xiàng)研究都報(bào)告了關(guān)于KDM之間氧親和力差異的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的初步數(shù)據(jù)。

這兩項(xiàng)互補(bǔ)研究進(jìn)一步闡明了組蛋白去甲基化酶的調(diào)控機(jī)制，特別是在外部環(huán)境改變的情況下它們是如何直接 - 而不是通過(guò)HIF途徑或通過(guò)代謝中間體的影響 - 協(xié)調(diào)一系列表觀遺傳修飾改變、轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物和細(xì)胞命運(yùn)的決定。然而，這些研究也提出了許多重要問(wèn)題。在低氧時(shí)，多重質(zhì)譜測(cè)定中大量組蛋白修飾的發(fā)生改變和前人的研究都表明氧敏感性JmjC KDM的完整特性尚不清楚。例如，響應(yīng)低氧的H3K36me3的增加與KDM5A或KDM6A活性的喪失無(wú)關(guān)，因此需要鑒定真正發(fā)揮作用的KDM。因此有必要進(jìn)一步的研究，這些知識(shí)不僅可以為生物學(xué)提供信息，而且有助于闡明KDM中氧親和力的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

• 來(lái)一場(chǎng)蛋白和小分子的風(fēng)花雪月

• 不是原配也可以-對(duì)接非原生配體

• 簡(jiǎn)單可視化-送你一雙發(fā)現(xiàn)美的眼睛

• 你需要知道的那些前奏

另外，HIF通路涉及一系列生理學(xué)和病理學(xué)細(xì)胞過(guò)程，并且直接的氧傳感KDM途徑可能類(lèi)似地涉及許多這些過(guò)程。然而，所涉及的途徑的確切性質(zhì)，以及它們是否獨(dú)立地和/或與HIF介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄程序協(xié)同作用仍有待確定。惡性腫瘤通常在低氧環(huán)境中發(fā)展和/或轉(zhuǎn)移至低氧環(huán)境，并且在癌癥中經(jīng)常觀察到HIF通路的激活。此外，在惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的多個(gè)突變，并且觀察到許多組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和KDM中存在功能喪失性突變，很有可能模擬了低氧環(huán)境。

?

此外，正在針對(duì)染色質(zhì)修飾劑的治療劑在臨床試驗(yàn)中治療某些癌癥的效果進(jìn)行評(píng)估。我們推測(cè)直接的氧傳感KDM通路在惡性腫瘤和其他病理狀態(tài)（例如心血管疾病）中也是異常的。目前正在癌癥治療和非惡性疾病如腎病的治療中探索用小分子抑制劑靶向HIF途徑。這些研究表明，如果可以確定這種傳感的機(jī)械基礎(chǔ)，那么KDM的氧傳感也可能是治療手段。

有趣的是，Batie等人和Chakraborty等人在系統(tǒng)發(fā)育序列保守的基礎(chǔ)上推測(cè)，直接的氧傳感KDM通路可能在進(jìn)化上優(yōu)先于HIF通路。 根據(jù)Karppine教授的說(shuō)法，這一發(fā)現(xiàn)將改觀人們對(duì)身體如何感知氧氣的認(rèn)知。動(dòng)物在進(jìn)化過(guò)程中已經(jīng)形成利用HIF蛋白感知氧氣。當(dāng)血氧含量下降時(shí)HIF被激活。但是植物中不存在該系統(tǒng)，相反，他們有組蛋白去甲基化酶。因此很有可能在HIF蛋白之前，組蛋白去甲基化酶是生物體內(nèi)氧傳感的早期方法。

這兩種通路共同進(jìn)化并以協(xié)調(diào)和時(shí)間定義的方式起作用來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)低氧張力的響應(yīng)。 H3K4在HIF靶基因的啟動(dòng)子處的高甲基化表明了這一點(diǎn)。 然而，進(jìn)一步描述這些通路之間的相互作用以及如何調(diào)節(jié)它是非常重要的。 總之，這些結(jié)果對(duì)我們理解微環(huán)境變化，特別是氧濃度如何通過(guò)直接影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)可能影響生理和病理細(xì)胞的命運(yùn)決定和表型具有深遠(yuǎn)意義。

Ref:

http://science.sciencemag.org/content/363/6432/1148

http://science.sciencemag.org/content/363/6432/1217

http://science.sciencemag.org/content/363/6432/1222

UCSC XENA - 集大成者(TCGA, ICGC)

ICGC數(shù)據(jù)庫(kù)使用

TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)在線(xiàn)使用

BROAD開(kāi)發(fā)的TCGA分析平臺(tái)，強(qiáng)大的下載功能

cBioPortal功能強(qiáng)大的TCGA再分析平臺(tái)

這是數(shù)據(jù)更新最實(shí)時(shí)的TCGA網(wǎng)站，功能強(qiáng)大

不懂R，如何進(jìn)行GEO數(shù)據(jù)庫(kù)表達(dá)譜的差異分析、富集分析、蛋白互作、可視化？

典型醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)GEO數(shù)據(jù)分析 (step-by-step) - 數(shù)據(jù)獲取到標(biāo)準(zhǔn)化

典型醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)GEO數(shù)據(jù)分析 (step-by-step) - Limma差異分析、火山圖、功能富集

易生信系列培訓(xùn)課程，掃碼獲取免費(fèi)資料

更多閱讀

?

畫(huà)圖三字經(jīng)?生信視頻?生信系列教程?

心得體會(huì)?TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)?Linux?Python?

高通量分析?免費(fèi)在線(xiàn)畫(huà)圖?測(cè)序歷史?超級(jí)增強(qiáng)子

生信學(xué)習(xí)視頻?PPT?EXCEL?文章寫(xiě)作?ggplot2

海哥組學(xué)?可視化套路?基因組瀏覽器

色彩搭配?圖形排版?互作網(wǎng)絡(luò)

自學(xué)生信

后臺(tái)回復(fù)“生信寶典福利第一波”獲取教程合集

聽(tīng)說(shuō)分享到朋友圈的朋友會(huì)在公眾號(hào)周年慶時(shí)中獎(jiǎng) (大家還記得去年的大放送吧，不記得查查歷史)

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的两篇Science文章揭示癌症治疗中细胞感应氧气的新机制的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

如果覺(jué)得生活随笔網(wǎng)站內(nèi)容還不錯(cuò)，歡迎將生活随笔推薦給好友。