來源：生物探索（微信公眾號）

　　哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥，常導致反復發作的喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀，嚴重影響患者生活質量。據全球哮喘報告顯示，哮喘的發病率約為 4.3%，這意味著全世界有大約 3.34 億人患有不同程度的哮喘。預計到 2025 年，這一數字還將增長 1 個億，變成 4.34 億。

　　近日，比利時 VIB 研究所、根特大學附屬醫院(Ghent University Hospital)和生物技術公司 Argenx 合作研究了哮喘中是否存在蛋白質晶體。蛋白質在體內通常不會結晶，除非遇到一些特殊的情況。研究人員發現，當蛋白質晶體在呼吸道粘液中的含量非常豐富時，會刺激免疫系統，誘發哮喘患者呼吸道炎癥和粘液分泌的改變。這項研究已發表在《Science》雜志上。

DOI: 10.1126/science.aaw4295

　　漫長的蛋白質晶體確認過程

　　早在 1853 年，巴黎學者 Jean-Martin Charcot 報告了他在哮喘患者痰中觀察到的雙錐體晶體的詳細草圖。1872 年，Ernst von Leyden 也做了同樣的觀察。這些結晶沉積物就是醫學界廣為人知的 Charcot-Leyden 晶體（CLCs）。

　　從那以后，CLCs 晶體便與哮喘，支氣管炎，過敏性鼻炎和鼻竇炎等慢性過敏性和炎性疾病掛上鉤。

　　然而，由于它們與疾病的實際聯系不得而知，所以科學家們在很大程度上忽略了這些晶體。直到最近幾十年中，科學家才確認 CLC 是由半乳糖凝集素-10（Galectin-10， Gal10）組成的。Gal10 是嗜酸性粒細胞中最豐富的蛋白質之一，它有助于在人體內產生炎癥反應。令人驚訝的是，Gal10 仍然在很大程度上可溶于嗜酸性粒細胞，它只有在作為免疫防御的一部分被釋放后才會形成晶體。

　　CLCs 晶體可能會對肺部造成傷害

　　CLCs 晶體的功能令人捉摸不透，以至于科學家們無法確定 CLCs 是否刺激肺部免疫并導致過度炎癥反應導致疾病。

Bart Lambrecht 教授圖片來源：VIB 生命科學研究機構

　　研究人員 Bart Lambrecht 教授說：“幾乎每位醫生都會在醫學訓練中了解到 CLCs ，并且每個人都會將這些晶體與嗜酸性粒細胞結合起來。它們經常在哮喘患者的痰液中被發現，尤其是那些患有嚴重疾病的病人。然而，沒有人真正知道這些晶體是做什么的以及為什么它們出現在那里。通過類比痛風，尿酸晶體引起的關節炎癥發作，我們推斷 CLCs 可能也會對哮喘患者的肺部造成傷害。”

　　精確到原子級別

　　為了驗證這一想法，科學家們克服了許多技術上的挑戰。他們在實驗室中找到一種能夠產生數百萬 Gal10 晶體方法，并確定這些晶體與病人體內發現的 CLCs 相同。研究人員還使用從患者處得到的晶體來確定 Gal10 的三維結構，并將其精確到原子尺度。

Savvas Savvides 教授圖片來源：VIB 生命科學研究機構

　　Savvas Savvides 教授表示:“這是生化和醫學史上第一次以原子分辨率來研究患者來源的蛋白質晶體。值得注意的是，這種微觀晶體雖然只有幾微米，但卻經歷了艱苦而嚴酷的實驗過程最終存活了下來。最重要的是，我們根據獲得的數據獲得了蛋白質分子內部美麗的三維結構。”

　　研究人員發現，只有當 Gal10 處于晶體狀態時，它才會引發完全成熟的免疫反應。在溶液中，Gal10 是無害的。 然而，以 CLCs 晶體形式存在的 Gal10 會誘發哮喘的主要特征，包括產生粘液改變，這對大多數哮喘患者來說是一個大問題。

　　哮喘治療或迎來春天

　　隨后，研究團隊聯合一家位于根特的生物技術公司 Argenx 開發出的抗體可以特異性地對抗 CLC。值得注意的是， 抗體能夠在實驗室的培養皿中在幾分鐘內溶解 CLC，并在患者體外粘液中幾小時內溶解。在哮喘小鼠模型中，使用這些抗體可顯著減少肺部炎癥、肺功能改變和粘液產生。這種抗體可能是逆轉蛋白質晶體、治療哮喘和其他呼吸道慢性炎癥疾病的一線療法。

　　用抗體溶解 CLC。

　　Savvides 教授說：“就像變魔術一般，我花了 25 年的時間學習并苦惱于蛋白質晶體結構生物學。 現在，突然間我就看到了蛋白質晶體實時溶解。最重要的是，我們還能看到這些抗體是如何通過決定它們與抗原的晶體結構來發揮神奇的作用的。”

　　當然，還需要更多的測試來驗證這一發現。但是小鼠模型中的數據顯示，使用這些抗體可能是有效減少哮喘患者肺部過度炎癥和粘液積聚的方法。由于目前還沒有針對氣道粘液積聚的藥物，這一發現將改變該現狀。

　　End

　　參考資料：

　　[1] Scientists solve a century-old mystery to treat asthma and airway inflammation

　　[2] Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment

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總結

以上是生活随笔為你收集整理的Science：精确到原子级别！这些蛋白质晶体竟是哮喘的“罪魁祸首”的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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