科技日?qǐng)?bào)記者趙漢斌

　　近年來(lái)，由于廣譜抗生素、抗菌藥物的大量使用或?yàn)E用，各種耐藥性細(xì)菌或真菌隨之大量涌現(xiàn)，每年全球有近 100 萬(wàn)人死于無(wú)法用普通抗生素治療的細(xì)菌感染；同時(shí)，由于新型抗菌藥物研發(fā)能力不足，各種細(xì)菌本身耐藥基因可橫向傳播，使現(xiàn)有抗生素的治療效果大大降低，人類(lèi)有可能面臨無(wú)有效抗生素可用的威脅。

　　為破解這一威脅，全球科學(xué)家一直在努力。日前，中科院昆明動(dòng)物研究所天然藥物功能蛋白質(zhì)組學(xué)課題組賴(lài)仞研究員和張治業(yè)副研究員等人設(shè)計(jì)改造了一種強(qiáng)抗菌活性、高穩(wěn)定性和低毒性的抗菌肽——ZY4，為應(yīng)對(duì)當(dāng)前越來(lái)越嚴(yán)重的耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌和綠膿桿菌的傳播及感染問(wèn)題提供了良好的候選藥物分子，也為設(shè)計(jì)高效低毒的抗菌肽提供了參考新策略。研究成果在線發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上。

　　超級(jí)細(xì)菌威脅人類(lèi)健康

　　我們知道，在與抗生素等藥物長(zhǎng)期、反復(fù)作用下，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株大量繁殖代替敏感菌株，使細(xì)菌對(duì)藥物的耐藥率不斷升高；同時(shí)，耐藥基因會(huì)在微生物間相互傳播，導(dǎo)致了細(xì)菌或真菌耐藥的情況越來(lái)越嚴(yán)重。人們將那些對(duì)多種抗生素具有耐藥性的細(xì)菌形象地稱(chēng)為超級(jí)細(xì)菌。超級(jí)細(xì)菌不是特指某一種細(xì)菌，而是對(duì)演化了的多重耐藥性細(xì)菌的泛稱(chēng)，這類(lèi)細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有抗生素具有強(qiáng)大的抵抗作用。

　　目前，受到廣泛關(guān)注的超級(jí)細(xì)菌主要有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐多藥肺炎鏈球菌、萬(wàn)古霉素腸球菌、多重耐藥性結(jié)核桿菌、多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌以及最新發(fā)現(xiàn)的攜帶有 NDM-1 基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌等等。由于大部分抗生素對(duì)它們無(wú)能為力，因而對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成了極大危害。

　　2017 年 2 月 27 日，世界衛(wèi)生組織（WHO）在日內(nèi)瓦發(fā)表了首份抗生素耐藥“重點(diǎn)病原體”清單，這是一份對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成極大威脅的 12 種細(xì)菌種族目錄。WHO 指出，制定清單的用意在于指導(dǎo)和促進(jìn)新型抗生素的研究與開(kāi)發(fā)。

　　“這份清單是用來(lái)確保研發(fā)工作面向公共衛(wèi)生緊急需求的新工具?？股啬退幮詥?wèn)題不斷加重，我們的治療選用辦法正在快速耗盡。如果僅僅依靠市場(chǎng)力量來(lái)解決問(wèn)題，我們最迫切需要的新型抗生素將無(wú)法及時(shí)開(kāi)發(fā)出來(lái)。”時(shí)任 WHO 系統(tǒng)和創(chuàng)新助理總干事瑪麗-保羅·基尼博士表示。

　　抗菌肽殺菌快速且很難導(dǎo)致耐藥

　　在世衛(wèi)組織上述 12 種“超級(jí)細(xì)菌”清單中，鮑曼不動(dòng)桿菌和綠膿桿菌被列為“極為重要”級(jí)。“鮑曼不動(dòng)桿菌及綠膿桿菌典型的特性就是對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥，是造成很多重病患者死亡的直接原因。”張治業(yè)告訴科技日?qǐng)?bào)記者，對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌和綠膿桿菌的出現(xiàn)，引起了人們對(duì)無(wú)法治療的感染的擔(dān)憂。

　　德國(guó)蒂賓根大學(xué)傳染病處處長(zhǎng)以及清單制定主要貢獻(xiàn)者伊夫琳娜·塔科內(nèi)利教授曾表示，針對(duì)這種病原體優(yōu)先列表獲得的新型抗生素將有助于減少世界各地因耐藥感染造成的死亡。繼續(xù)等待將會(huì)帶來(lái)更多公共衛(wèi)生問(wèn)題，并對(duì)病人治療產(chǎn)生很大影響。

　　中國(guó)科學(xué)家針對(duì)頭號(hào)“超級(jí)細(xì)菌”主動(dòng)出擊?？咕氖且活?lèi)具有抗菌活性的多肽類(lèi)小分子，因其殺菌快速且很難導(dǎo)致微生物耐藥受到全世界的關(guān)注，可用于新型抗菌候選藥物分子的研發(fā)。賴(lài)仞研究員帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)識(shí)別了 1000 多個(gè)抗菌肽，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了抗菌肽的結(jié)構(gòu)功能改造，以提高抗菌活性、降低毒性和成本。ZY4 是該團(tuán)隊(duì)最近設(shè)計(jì)改造的抗菌肽，具有強(qiáng)抗菌活性、高穩(wěn)定性和低毒性。ZY4 是一個(gè)由二硫鍵構(gòu)成的環(huán)狀肽，在體內(nèi)具有很高的穩(wěn)定性，半衰期為 1.8 小時(shí)，對(duì)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和綠膿桿菌顯示高效快速的殺菌活性。同時(shí) ZY4 對(duì)這兩種細(xì)菌的生物膜及滯留菌也有顯著的清除作用，其綜合抗菌效果明顯優(yōu)于妥布霉素、左氧氟沙星、卡那霉素及頭孢替坦等傳統(tǒng)抗生素。ZY4 長(zhǎng)期使用不易產(chǎn)生耐藥性，亞抑菌濃度的 ZY4 與鮑曼不動(dòng)桿菌和綠膿桿菌持續(xù)作用 60 代后，ZY4 對(duì)這兩類(lèi)菌的抑菌作用未見(jiàn)明顯改變。

　　值得注意的是，在小鼠敗血癥感染模型中，ZY4 降低了對(duì)綠膿桿菌肺部感染的敏感性，也抑制了綠膿桿菌和鮑曼假單胞菌在靶器官的傳播。這些發(fā)現(xiàn)表明，ZY4 是抗多藥物耐藥細(xì)菌感染的理想候選藥物分子。

　　ZY4 抗菌肽源于自然超于自然

　　為提升對(duì)超級(jí)細(xì)菌的“作戰(zhàn)”能力，科學(xué)家們一方面通過(guò)研發(fā)新型抗生素或抗菌分子，另一方面也改造傳統(tǒng)的抗生素，使其活性得到提升或通過(guò)不同靶點(diǎn)發(fā)揮抗菌活性。遺憾的是，目前僅有少數(shù)幾個(gè)新型抗生素處于臨床開(kāi)發(fā)階段。與傳統(tǒng)的抗生素不同，抗菌肽是一類(lèi)由氨基酸組成的多肽類(lèi)小分子，具有殺菌快速且很難導(dǎo)致微生物耐藥等特性，是良好的抗菌候選藥物分子。

　　“我們團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事抗菌肽研究。截至目前，我們通過(guò)分離純化結(jié)合基因鑒定及轉(zhuǎn)錄組分析等手段，鑒定識(shí)別了 1000 多個(gè)來(lái)自?xún)蓷?lèi)、爬行類(lèi)及昆蟲(chóng)等動(dòng)物體內(nèi)的抗菌肽。”張治業(yè)告訴記者，近期，他們?cè)谔烊豢咕牡幕A(chǔ)上，根據(jù)課題組多年的研究經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合部分文獻(xiàn)的報(bào)道，通過(guò)氨基酸的替換、結(jié)構(gòu)修飾等手段，設(shè)計(jì)改造獲得了 ZY4。

　　張治業(yè)認(rèn)為，改造抗菌肽的關(guān)鍵問(wèn)題，是保持其已有的抗菌活性，并最大程度地減小毒性，增強(qiáng)穩(wěn)定性，同時(shí)通過(guò)縮短肽鏈長(zhǎng)度以實(shí)現(xiàn)成本最低化；而難點(diǎn)與創(chuàng)新點(diǎn)則在于如何提升抗菌肽的活性和增加特異性，這一方面來(lái)自于天然抗菌肽本身的特性，另一方面取決于不同細(xì)菌本身的性質(zhì)，如革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌在細(xì)胞壁和細(xì)胞膜差別巨大，就可以根據(jù)這一特點(diǎn)，針對(duì)不同類(lèi)型的細(xì)菌，通過(guò)設(shè)計(jì)改造來(lái)優(yōu)化抗菌肽。

　　“用類(lèi)似的方法并結(jié)合我們的經(jīng)驗(yàn)，我們也希望開(kāi)發(fā)出針對(duì)其他超級(jí)細(xì)菌的抗菌肽。”張治業(yè)表示，但 ZY4 作為候選藥物分子，走向臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走，還需要提供詳細(xì)的藥理、藥效、毒理研究、藥代動(dòng)力學(xué)及藥學(xué)研究等用于臨床批文的申報(bào)；即使拿到了藥物臨床批文，也須經(jīng)過(guò)Ⅰ期到Ⅲ期臨床研究的考驗(yàn)。“我們的這項(xiàng)研究，其重要意義主要在于為應(yīng)對(duì)當(dāng)前越來(lái)越嚴(yán)重的耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌和綠膿桿菌的傳播及感染問(wèn)題提供了良好的候選藥物分子，也為設(shè)計(jì)改造抗菌肽提供了思路和參考方法。”

總結(jié)

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