新冠病毒仍在全球肆虐，目前全球確診病例超過210萬，死亡人數(shù)超14萬。中國工程院院士鐘南山曾表示，疫苗是解決新冠肺炎的根本。

然而，人們在期待疫苗及藥物早日出現(xiàn)的同時(shí)，新冠病毒也可能正在發(fā)生變異，以適應(yīng)不同人群的免疫系統(tǒng)抵抗力。

新冠病毒變異是否會影響疫苗及藥物研發(fā)的速度？冠狀病毒變異規(guī)律是什么樣的？為此，《中國科學(xué)報(bào)》專訪了武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任藍(lán)柯。

清楚病毒傳播鏈條才能控制傳染源

《中國科學(xué)報(bào)》：最近關(guān)注到英國劍橋大學(xué)的研究人員發(fā)表了SARS-CoV-2變種和傳播路徑的研究論文，認(rèn)為新冠病毒目前出現(xiàn)了三類變種，并把每個變種和具體國家聯(lián)系在了一起。您如何看待這篇論文的觀點(diǎn)？

藍(lán)柯：我們在解讀一篇科學(xué)論文時(shí)需要去看原著，尤其要注意原文使用的方法學(xué)，進(jìn)行科學(xué)的判斷。

首先，該文分析的樣本量只有160份病毒序列，相對于新冠病毒感染的200萬人而言，樣本量太小，尚不能代表病毒的全部進(jìn)化規(guī)律。

其次，該文采用基于基因序列分析的生物信息學(xué)方法，而病毒溯源還需要很多病毒學(xué)證據(jù)、流行病學(xué)證據(jù)，形成完整的鏈條，單純的計(jì)算分析并不能揭示全貌。

因此，這種小樣本的ABC分型以及與國家的掛鉤是不夠準(zhǔn)確的。

尤其文中的A類只包括44份樣品，包括美國9份、中國大陸16份、澳大利亞5份、韓國5份等。根據(jù)這44份樣品指示病毒的來源國家和地區(qū)證據(jù)并不充分。

病毒是一種寄生生物，不能脫離宿主生存。因此，病毒溯源不能單純分析病毒序列，還要同宿主物種和樣本采集時(shí)間一起分析。

這對急性感染的病毒溯源來說是很難的，因?yàn)椴《緜鞑ミ^程中的很多關(guān)鍵證據(jù)隨著時(shí)間丟失了，最終形成的只是一種可能的推論。

很多病毒暴發(fā)多年后，在自然界的跨物種傳播鏈仍然沒有搞清楚。

目前認(rèn)為，造成人類中大流行的烈性病毒，絕大多數(shù)來自于野生動物，例如蝙蝠和黑猩猩等，這些病毒一旦由于人類行為不當(dāng)，跨種傳播到人身上，由于人體缺少相應(yīng)的免疫力，很容易造成大范圍暴發(fā)流行。

因此，病毒的溯源研究，更重要的是搞清楚哪些野生動物可能是它的天然宿主，哪些動物是中間宿主，是怎么傳播到人的，呈現(xiàn)完整的病毒傳播鏈條，這樣才能控制傳染源，降低再次大暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

在全球化的今天，不管病毒從哪個國家暴發(fā)，都會威脅全球公共健康；人類是命運(yùn)共同體，新冠病毒是人類共同的敵人，理應(yīng)積極開展全球合作，最終戰(zhàn)勝這次疫情。

適應(yīng)人類的病毒的致病性更弱

《中國科學(xué)報(bào)》：鐘南山院士提到，新冠病毒因基因突變，已非常適合人類體內(nèi)。應(yīng)該如何理解？

藍(lán)柯：我的理解是，鐘院士所說的非常適合人類，是與SARS以及其他一些局限傳播的病毒相比較而言的。

新冠病毒確實(shí)造成了全球范圍內(nèi)的大流行，并且可以有效地入侵人體，利用人細(xì)胞的受體入胞并完成病毒感染生命周期。

可以通過飛沫傳播，我們還發(fā)現(xiàn)在病人使用的廁所中存在相當(dāng)數(shù)量的病毒，提示了飛沫傳播以外的糞口傳播等多種可能的傳播途徑，這說明新冠病毒確實(shí)成功地建立了人際傳播途徑并在人群中流行開來。

但是一個非常適應(yīng)人類的病毒往往表現(xiàn)為更弱的致病性，以達(dá)到與人類共存的關(guān)系，比如季節(jié)性暴發(fā)的人流感病毒。

目前新冠病毒在全球范圍的死亡率不等，但仍高于季節(jié)性人流感病毒。因此，我們認(rèn)為新冠病毒還沒有達(dá)到對人類的完全適應(yīng)。

冠狀病毒變異需要的時(shí)間更長

《中國科學(xué)報(bào)》：冠狀病毒的變異規(guī)律是什么樣的？

藍(lán)柯：至于變異規(guī)律，我們需要注意，冠狀病毒是RNA病毒，突變較DNA病毒更快，但冠狀病毒與大家所熟悉的其他RNA病毒（如流感、登革熱等）不同，其基因組編碼一個外切核酸酶，在RNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄過程中具有校正功能，導(dǎo)致冠狀病毒RNA突變速度比其他RNA病毒低5~10倍。

根據(jù)這個理論推測，冠狀病毒的變異和分子進(jìn)化需要較長的時(shí)間，如果我們能利用好這個時(shí)間窗口，盡早控制病毒的人際傳播，就可能擁有充足的時(shí)間阻斷病毒的變異。

《中國科學(xué)報(bào)》：如果發(fā)生了變異，有無可能導(dǎo)致新冠肺炎流感化？

藍(lán)柯：目前預(yù)測新冠是否會流感化為時(shí)尚早，但確實(shí)有的冠狀病毒可以在人群中造成流感化，比如人冠狀病毒OC43和HKU1，在每年冬季暴發(fā)。

根據(jù)美國的統(tǒng)計(jì)，OC43的感染率約2.2%，其他幾個人冠狀病毒感染率在1%以下（如HCoV-NL63大約1.0%，HCoV-229E大約0.8%，HCoV-HKU1大約0.6%），其癥狀都較輕或無癥狀，以兒童感染為主，鮮少有死亡病例報(bào)道。

目前，新冠病毒仍處于大流行階段，死亡率（各國各地區(qū)大約0.6%到3.5%不等）比SARS低，但比其他冠狀病毒高。

季節(jié)性流感化通常需要病毒對宿主的長期適應(yīng)，宿主建立一定的免疫力使病毒弱化，所以不能排除新冠流感化的可能。但流感化的病毒往往致病性和死亡率都會下降，也會相應(yīng)地減輕防控的壓力。

注意病毒的耐藥性突變問題

《中國科學(xué)報(bào)》：病毒一旦發(fā)生變異，是否會對疫苗和藥物的研發(fā)帶來挑戰(zhàn)？

藍(lán)柯：包括冠狀病毒在內(nèi)，RNA病毒變異的總體規(guī)律是隨機(jī)突變。

通常來說，隨機(jī)突變通常發(fā)生在相對不重要的病毒基因上，子代病毒才容易被保留下來。

如果突變發(fā)生在重要的病毒基因上（如S蛋白、RNA聚合酶或者其它與復(fù)制相關(guān)的關(guān)鍵病毒蛋白等），則會導(dǎo)致子代病毒生存力變?nèi)酰瑥亩簧媪Ω鼜?qiáng)的野生型病毒所取代。

再結(jié)合我上面提到，冠狀病毒的變異相對于其他RNA病毒會更慢一些，因此冠狀病毒的關(guān)鍵病毒基因的變異需要時(shí)間。

疫苗和藥物的研發(fā)是針對病毒關(guān)鍵基因和抗原設(shè)計(jì)的，因此在目前這個階段，病毒變異對疫苗及藥物研發(fā)帶來的風(fēng)險(xiǎn)較小。

從長期看，病毒變異對抗病毒藥物的研發(fā)確實(shí)是很大的挑戰(zhàn)，但是我們武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)在研究過程中發(fā)展了一種新的思路，自主研發(fā)了一系列靶向宿主蛋白的抗病毒候選藥物，這類藥物作用于病毒復(fù)制所必須依賴的宿主蛋白，不受病毒變異的影響，對野生型和突變型病毒同樣有效，可避免病毒的耐藥性突變問題，我認(rèn)為是一種很有前景的研究策略。

當(dāng)然，在疫苗和靶向病毒藥物研發(fā)成功并大量使用之后，仍應(yīng)持續(xù)觀察和長期研究病毒突變導(dǎo)致的免疫逃逸和耐藥性等問題。

總結(jié)

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