近來細胞治療賽道熱度快速升溫，國內CAR-T產品陸續獲批，最新一款產品定價更是跌破百萬。然而，在國產CAR-T產品一路高歌猛進之際，大洋彼岸卻傳來，美國食品和藥物監督管理局（FDA）要重審CAR-T安全性的消息，FDA正在調查接受高效腫瘤藥物CAR-T細胞療法的患者在治療后發展新癌癥的“嚴重風險”。

據FDA方面的消息，已經收到了在接受靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細胞免疫療法治療后的患者中出現T細胞惡性腫瘤的報告，這些報告來自臨床試驗和/或上市的CAR-T細胞療法的不良事件數據。

公開信息顯示，FDA最早于2017年批準首款CAR-T細胞產品，目前FDA共批準了6款CAR-T產品，具體而言包括吉利德的Yescarta和Tecartus，諾華的Kymriah，百時美施貴寶的Breyanzi，這4款靶向CD19；傳奇生物/強生的Carvykti，百時美施貴寶的Abecma，這2款靶向BCMA。FDA表示，盡管這些產品的總體益處繼續超過其批準使用的潛在風險，但正在對T細胞惡性腫瘤風險進行深入調查，并評估是否需要采取監管行動。

受上述消息影響，近日，外企中百時美施貴寶、吉利德股價均出現波動。港股科濟藥業、金斯瑞生物科技股價也相繼出現異動，科濟藥業更是一度重挫超過20%。另外，在美股市場，傳奇生物一度跌近7%，亙喜生物股價則跌幅超29%。

對此，有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道表示，CAR-T治療是血液腫瘤突破性的技術，現在應用越來越受到關注。目前上市的產品主要覆蓋的是淋巴瘤，當然也有一些臨床研究包括針對血性白血病、多發性骨髓瘤、急性白血病等。

“雖然自2017年開始至今國內外已經有多款CAR-T產品獲批上市，但是從CAR-T結構、工藝以及臨床數據表現來看，各家企業均有各自的亮點。CAR-T的有效性、安全性最終也是需要以臨床數據為支撐，特別是真實世界療效情況為準。”上述分析師說。

CD19和BCMA成熱門靶點

細胞治療(Cell Therapy)是利用來自患者或供體的活細胞替代受損或患病的細胞或刺激身體免疫反應或再生的治療方法。通常認為，CAR-T療法就是對于T細胞進行基因改造，使它可以重新從原本對腫瘤默不作聲，或者說從很冷漠的一個旁觀者變成一個可以殺傷腫瘤的“特種兵”。CAR-T細胞主要用于傳統的治療無效的淋巴瘤病人，尤其是復發難治的患者。

CAR-T細胞是通過體外的基因轉移的技術將編碼嵌合抗原受體的基因序列導入到T細胞當中，形成特異性的T細胞。從形成過程來看，首先要從患者體內把淋巴細胞采集出來，之后把它們運輸到實驗室當中，在實驗室里面會分選出其中的T淋巴細胞，分選出T淋巴細胞之后，通過病毒載體把那一段可以識別腫瘤的基因編碼導入到T細胞當中去，這就是CAR-T最初形成的機制。

從目前市場格局來看，CAR-T細胞療法全球研發管線迅速增長，主要集中于血液瘤領域。據Cancer Research Institute數據，截至2022年6月1日，全球已有2756條在研細胞治療管線，較2021年的2031條管線增長39.8%。不同類型細胞治療中CAR-T占據主導地位，2022年較2021年新增282條新管線，同比增長24.5%。細胞療法主要集中于血液瘤治療，實體瘤進展緩慢。CD19、BCMA、CD22等都為血液瘤治療熱門靶點，以CD19靶點為例，2022年CD19靶點共282條在研管線中，CAR-T療法占比高達93.3%。

而據FDA的消息確定，T細胞惡性腫瘤風險適用于所有目前批準的靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細胞免疫療法。這也意味著，現有CAR-T布局者諸多涉及其中。

此前，談及靶點問題，也有藥企高管在接受21世紀經濟報道記者采訪時介紹，細胞與基因治療領域是一個全新的行業，從科技研發開始到最后的成藥，是一個比較長的時間。在這個行業中，目前非常確定能夠成藥的就兩個靶點，CD19和BCMA，涵蓋在白血病、淋巴瘤以及未來自身免疫疾病領域的一系列拓展。所以，多家公司剛開始切入點都是以CD19或BCMA靶點布局。

“這也是由于CD19和BCMA這兩個靶點的成藥性更為明確，而且療效均被證實可觀。”上述藥企高管認為，盡管目前CD19和BCMA靶點較為扎堆，但監管部門的嚴格要求也使得在同一疾病領域上很難會有類似產品“加速”甚至附條件申請的情況出現，這也是由于“以臨床價值為導向”的要求已經不斷推進。所以，在監管角度上，未來也不太允許有聚焦熱門靶點，一眾企業惡性競爭的現象出現。

實際上，對于此次的“風波”，不少企業也相繼予以回應。吉利德在聲明中表示，公司對Tecartus和Yescarta的整體安全性充滿信心。這兩款療法到目前為止已經治療了17700名癌癥患者，迄今為止沒有證據表明它們與新發惡性腫瘤的發展有因果關系。同時，聲明還指出，吉利德有嚴格的程序來持續監控不良事件，并向監管機構報告，公司將完全配合FDA的要求，對與此次調查相關的數據進行分析。

諾華也表示公司治療了超過10000名患者，尚未發現Kymriah和繼發性惡性腫瘤之間的因果關系。BMS指出，在接受Abecma或Breyanzi治療的4700名患者中，沒有人出現CAR陽性T細胞惡性腫瘤。

傳奇生物在聲明中指出，即使沒有進行CAR-T細胞治療，多發性骨髓瘤患者也可能發生T細胞惡性腫瘤。此外，其他與骨髓瘤相關的治療，例如烷基化劑、免疫調節藥物和自體干細胞移植，都與繼發性癌癥的風險增加有關。

CAR-T療效究竟如何？

Frost&Sullivan數據指出，預計2021年至2025年，中國CAR-T療法市場規模（以成本價計）將由2億元升至80億元，復合年增長率為151.0%。伴隨更多CAR-T產品獲批，預計市場規模于2030年可以達到289億元。

目前FDA獲批的6款CAR-T產品也交出了相應的成績單。根據財報數據，吉利德的Yescarta上半年銷售總額為7.39億美金，主要系復發或難治性大B細胞淋巴瘤（R/R LBCL）二線和三線治療的強勁需求推動，值得一提的是，2022年Yescarta銷售收入11.6億美元，同比增長66.9%，成為首款年銷售額超10億美元的CAR-T產品；吉利德Tecartus上半年銷售總額為1.77億美金，主要是由于復發或難治性成人急性淋巴細胞白血病（R/R ALL）和復發或難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL）的治療需求增加推動。

百時美施貴寶的Abecma上半年銷售額為2.79億美元，同比增長79%；百時美施貴寶的Breyanzi上半年銷售額為1.71億美金，同比增長106%，百時美施貴寶方面表示，兩款CAR-T細胞增長的驅動因素均為產能的增加。

另外，傳奇生物/強生的Carvykti上半年銷售額1.89億美元，已經超過去年全年（1.34億美元），此前強生曾預計Carvykti的銷售峰值有望達到50億美元；諾華的Kymriah上半年銷售額為2.6億美金，同比下滑了10%，而其2022年銷售業績為5.36億美元，也同比下滑了9%，Kymriah正在逐步失去先發優勢。

那么，這些CAR-T療法的療效究竟如何？對此，有不愿具名臨床專家對21世紀經濟報道指出，國內真實世界研究數據，跟國外研究體現出的長生存趨勢是一致的，而且還有優勢，副作用更小，對中樞影響更少，整體安全性更高。因為療效很好，現在CAR-T療法已經獲批用于二線。目前，也有CAR-T跟其它方案聯合的研究，例如CAR-T聯合移植、CAR-T聯合其它藥物，以進一步提升CAR-T的療效，延長藥物療效的維持時間和安全性。在骨髓瘤、白血病等領域同樣也有新的突破，雙靶點CAR-T、其它靶點CAR-T、通用性CAR-T，以及CAR-T在實體瘤的應用等方向上，全球都在進行新的嘗試和探索，CAR-T也逐漸成為血液腫瘤乃至部分實體瘤領域的治療選擇。

在療效之外，CAR-T商業化也面臨一大挑戰。西南證券分析指出，主要體現在以下三個方面：一是，安全性問題。目前，比較公認的影響CAR-T安全性問題的因素主要有細胞因子釋放綜合癥（CRS）、脫靶效應及神經系統毒性（NT）。為此，CAR-T產品目前僅適用于特定的復發或難治性腫瘤患者。

二是，治療費用高昂。目前上市產品中價格最高的為Kymriah，高達47.5萬美元/針。此外，CAR-T產品價格也在逐漸上漲，Abecma單價由41.95萬美元/針上漲至43.8萬美元/針。根據Nature Reviews Drug Discovery的調查顯示，有65%的患者表示CAR-T產品昂貴的價格是其無法接受細胞療法最大的障礙，超過是否滿足指征和疾病進展情況。

三是，產能擴增受限。全球病毒載體供應短缺限制了CAR-T的產能擴增。生產病毒載體的制造過程復雜、成本高昂。根據J.P.Morgan統計，截至2021年基因治療外包滲透率超65%，遠大于傳統生物制劑的35%。而企業委托相關CDMO企業生產平均需要等待16個月，部分情況下可能需要等待兩年。

不過，根據最近的消息，合源生物已經將CAR-T產品納基奧侖賽注射液定價為99.9萬元，國產CAR-T療法已經首破百萬大關，這是目前國內獲批產品中定價最低的CAR-T產品。據合源生物方面披露，此款治療白血病的CAR-T療法已在中國醫學科學院血液病醫院開出首張處方。

“盡管目前FDA提出對CAR-T療法安全性的質疑，但不可否認，未來本土創新藥企的CAR-T商業化還是要走‘出海’的路徑。未來CAR-T企業如能在海外成功商業化，其產品定價將能夠對標海外產品價格，并且適應癥人群也將由原來的中國患者拓展至全球的患者，相較于國內上市的產品，將擁有更加廣闊的市場空間。”上述券商分析師說，在商業化布局，特別是后續“出海”的話題上，一部分企業已經摸索出了一些經驗，在他們經驗的基礎上企業需要進行了進一步思考與升華，希望在接下來的市場環境中，能夠拿出最好的臨床實踐應用的成績，讓更多的患者獲益。

來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品

作者/季媛媛

編輯/徐旭

圖片/圖蟲

總結

以上是生活随笔為你收集整理的FDA出手！火热的CAR-T疗法市场飞来“黑天鹅”？的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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